Americká FDA schvaľuje inhibítor STAMP Scemblix (asciminib)

Nedávno americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) schválil cielený protirakovinový liek Novartis' Scemblix (asciminib, ABL001), čo je inhibítor kinázy používaný na liečbu najmenej dvoch tyrozínov, ktorí boli predtým liečení inhibítorom kinázy (TKI), dospelých pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou (Ph+CML-CP) s pozitívnym chromozómom Philadelphia.

Táto indikácia je schválená v rámci zrýchleného schvaľovacieho procesu na základe miery hlavnej molekulárnej odozvy (MMR). Ďalšie schválenie tejto indikácie bude závisieť od overenia a opisu klinických prínosov v potvrdzujúcich klinických štúdiách. Údaje z 3. fázy štúdie ASCEMBL ukázali, že v porovnaní s cieleným protirakovinovým liekom Bosulif (bosutinib, 500 mg jedenkrát denne) od spoločnosti Pfizer', liečba Scemblixom (40 mg dvakrát denne) počas 24 týždňov takmer zdvojnásobila MMR (25,5 % oproti 13,2 %, obe ramená p=0,029). Okrem toho v porovnaní so skupinou liečenou Bosulifom bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí v skupine liečenej Scemblixom znížená viac ako 3-krát (7 % oproti 25 %).

Hoci sa v posledných desaťročiach dosiahol významný pokrok v liečbe CML, mnohí pacienti, ktorí dostávajú dve alebo viac terapií TKI, budú mať intoleranciu. Napríklad pri výskumnej analýze pacientov, u ktorých zlyhali dve liečby TKI, sa zistilo, že až 55 % pacientov liečbu neznáša. Okrem toho je miera liekovej rezistencie stále vysoká u pacientov liečených v neskoršom štádiu; v liečbe druhej línie najmenej 60 % pacientov nemôže dosiahnuť MMR a až 56 % pacientov nedosiahne kompletnú cytogenetickú odpoveď (CCyR) do 2 rokov sledovania. Keďže zostáva málo možností liečby a v súčasnosti neexistujú žiadne štandardy liečby tretej línie v súlade s liečebnými usmerneniami, pacienti, ktorí sú rezistentní alebo netolerujú dve alebo viac TKI, sú vystavení vysokému riziku progresie ochorenia.

chemická štruktúra asciminibu

Aktívna farmaceutická zložka Scemblix'asciminibje inhibítor STAMP, ktorý sa špecificky zameriava na myristoylovú kapsu (STAMP) proteínu BCR-ABL1 a uzamyká BCR-ABL1 do neaktívnej konformácie. Konkurenčné lieky, ktoré sú v súčasnosti na trhu, sú kombinované s väzbovým miestom ATP proteínu BCR-ABL1. Asciminib pôsobí pôsobením na inú časť kinázy, ABL myristoylovú kapsu.

Ako inhibítor STAMP môže asciminib prekonať mutácie vo väzbovom mieste ATP BCR-ABL1, čo môže pomôcť vyriešiť rezistenciu na TKI pri neskoršej liečbe CML a môže vyriešiť mimocieľovú aktivitu, čím sa zlepší prognóza pacientov. Okrem toho americký FDA udelil asciminibu Fast Track Status (FTD). Vo februári 2021 FDA udelilasciminibdve prelomové liekové kvalifikácie (BTD): (1) na liečbu chronickej myeloidnej leukémie, ktorá bola predtým liečená aspoň dvoma inhibítormi tyrozínkinázy (TKI), a fázu chronickej myeloidnej leukémie s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+CML -CP) dospelí pacienti; (2) na liečbu dospelých pacientov Ph+CML-CP s mutáciou T315I.

V súčasnosti Novartis vykonáva množstvo klinických štúdií na vyhodnotenie asciminibu u pacientov s CML, ktorí podstúpili viacero terapií, a na liečbu novodiagnostikovaných pacientov s CML v kombinácii s inými TKI. V konferenčnom hovore o zisku za tretí štvrťrok tento týždeň Novartis oznámil, že spustil štúdiu prvej línie liečby asciminibom.

Výsledky 3. fázy štúdie ASCEMBL (zdroj obrázka: Scemblix preskripčné informácie)

V posledných rokoch zaznamenala liečba CML pokrok. Pri liečbe pacientov s Ph+CML si lekári môžu vybrať z niekoľkých TKI vrátane Gleevec od Novartis (imatinib) a Tasigna (nilotinib). Väčšina pacientov, ktorí dostávajú liekovú terapiu, je po 10 rokoch stále nažive, ale stále im hrozí progresia ochorenia.

Hoci pacienti, ktorí sú rezistentní na počiatočnú liečbu, môžu prejsť na inú TKI (tj sekvenčnú terapiu TKI), mnohé schválené terapie sa zameriavajú na rovnaké väzbové miesto ATP na kináze ABL1. Podobnosť medzi týmito terapiami znamená, že mutácie v jednej oblasti kinázy môžu spôsobiť, že mnohé lieky budú neúčinné. Inými slovami, sekvenčná liečba TKI môže byť spojená so zvýšenou liekovou rezistenciou a intoleranciou.

Štúdia fázy 3 ASCEMBL sa uskutočnila u pacientov s Ph+CML-CP, ktorí boli rezistentní alebo netolerovali najmenej dva TKI. V štúdii bolo 233 pacientov náhodne zaradených na liečbu asciminibom (40 mg dvakrát denne, n=157) alebo Bosulifom (500 mg jedenkrát denne, n=76). Výsledky ukázali, že štúdia dosiahla primárny koncový bod: v 24. týždni liečby v porovnaní so skupinou Bosulif bola miera hlavnej molekulárnej odpovede (MMR) v skupine s asciminibom takmer dvojnásobná (25,5 % oproti 13,2 %; obe ramená p= 0,029). Okrem toho v 24. týždni liečby v porovnaní so skupinou Bosulif bola miera kompletnej cytogenetickej odpovede vyššia v skupine s asciminibom (CCyR: 40,8 % oproti 24,2 %) a miera hlbokej molekulárnej odpovede (DMR) bola vyššia: skupina asciminib mala 10,8 %, 8,9 % pacientov dosiahlo MR4 a MR4,5 v porovnaní s 5,3 % a 1,3 % v skupine Bosulif. V 48. týždni liečby bola MMR 29 % v skupine s asciminibom a 13 % v skupine s Bosulifom. Pri mediáne sledovania 20 mesiacov (rozsah: 1 deň až 36 mesiacov) sa medián trvania odpovede (DOR) medzi pacientmi, ktorí dosiahli MMR v akomkoľvek časovom bode, nedosiahol.

Účinnosťasciminibv liečbe dospelých pacientov s Ph+CML-CP s mutáciami T315I bola hodnotená v multicentrickej otvorenej štúdii CABL001X2101 (NCT02081373). Účinnosť je založená na 45 pacientoch, ktorí dostávali Scemblix (200 mg dvakrát denne). Výsledky ukázali, že v 24. týždni liečby bola MMR 42 % (19/45). Do 96. týždňa MMR dosiahlo 49 % (22/45). Medián trvania liečby bol 108 týždňov (rozsah: 2-215 týždňov).