2 - [[2-etoxy-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) fenyl] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimetyl-6H-pyrimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-ón CAS 1234480-50-2

Popis produktu

Názov produktu: 2 - [[2-etoxy-4- (4-hydroxy-l-piperidinyl) fenyl] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimetyl-6H-pyrimido [4,5-b] [ 1,4] benzodiazepín-6-ón č. CAS: 1234480-50-2

synonymá:

XMD 8-92 (voľná báza);

6H-pyrimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepín-6-on, 2 - [[2-etoxy-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) fenyl] amino] -5,11-dihydro -5,11-dimetyl-;

Chemical& Fyzikálne vlastnosti

Vzhľad: biely až takmer biely prášok

Test: ≥ 98,0%

Hustota: 1,3 g / cm3

Bod varu: 741,8 ℃ pri 760 mmHg

Bod vzplanutia: 402,4 ℃

In vitro

XMD8-92 vykazuje najväčšiu afinitu k BMK1 s nameranou disociačnou konštantou (Kd) 80 nM, zatiaľ čo DCAMKL2, TNK1 a PLK4 vykazujú Kd 190, 890 a 600 nM. XMD8-92 je profilovaný proti všetkým detegovateľným kinázam v bunkových lyzátoch HeLa pomocou metódy KiNativ a zistilo sa, že je asi 10-krát selektívnejší pre BMK1 s IC50 1,5 μM než najúčinnejšie mimoburzové ciele, TNK1 (IC50=10 μM ) a ACK1 (aka TNK2, IC50=18 uM). Iné slabé off-ciele zahŕňajú kinázovú doménu 2 RSK1 a RSK2, PIK4A a PIK4B a FAK. Predovšetkým MEK5 nie je významne inhibovaný XMD8-92 pri koncentrácii do 50 μM [1]. XMD8-92 vykazuje vysokú selektivitu voči BMK1 v in vitro kompetitívnom väzbovom teste na ATP miesto proti 402 kinázam, ako aj v metóde KiNativ proti všetkým detekovateľným kinázam v bunkových lyzátoch HeLa. XMD8-92 blokuje EGF-indukovanú aktiváciu BMK1 s IC50 240 nM a pri koncentrácii až 5 μM nemá XMD8-92 žiadny inhibičný účinok na aktiváciu ERK1 / 2 prostredníctvom EGF [2].

In Vivo

XMD8-92 významne inhibuje rast nádoru in vivo o 95%. Farmakokinetika XMD8-92 sa hodnotí na potkanoch Sprague-Dawley podaných v jednej intravenóznej alebo perorálnej dávke. Zistilo sa, že XMD8-92 má polčas eliminácie 2,0 hodiny 26 ml / min / kg. XMD8-92 má mierne tkanivové rozdelenie s vypočítaným distribučným objemom 3,4 l / kg. XMD8-92 má vysokú perorálnu biologickú dostupnosť so 69% absorbovanej dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 2 mg / kg sa do 30 minút pozorujú maximálne plazmatické koncentrácie približne 500 nM, pričom 34 nM zostáva 8 hodín po podaní dávky. V pokusoch znášanlivosti sa vysoké plazmatické koncentrácie liečiva (približne 10 μM po IP dávke 50 mg / kg) udržiavajú počas 14 dní. Zdá sa, že XMD8-92 je dobre tolerovaný a myši sa javili zdravé bez známok úzkosti. U myší ošetrených XMD8-92 sa nepozorovala žiadna nestabilita vaskulatúry [1]. Liečba XMD8-92 u imunokompetentných a imunodeficientných myší blokovala rast pľúcnych a cervikálnych xenograftových nádorov o 95%. Tento pozoruhodný protinádorový účinok XMD8-92 v modeloch nádoru pľúcnych a krčných xenoimplantátov je spôsobený schopnosťou XMD8-92 inhibovať proliferáciu nádorových buniek prostredníctvom proteínu P21 indukovaného supresiou p21 a blokovaním príspevku BMK1 k angiogenéze súvisiacej s nádorom. , Okrem toho knockout BMK1 (KO) u myší vedie k úplnému a nezvratnému odstráneniu proteínu BMK1, zatiaľ čo liečba XMD8-92 u myší potláča iba aktivitu BMK1, ktorá je reverzibilná. Po druhé, nestabilita vaskulatúry pozorovaná u myší BMK1 KO môže byť spôsobená nedostatkom C-terminálnej ne-kinázovej domény BMK1, ktorá je stále prítomná počas liečby zvierat XMD8-92 [2].

Test kinázy

Profilovanie KiNativ XMD8-92 sa uskutočňuje s ATP a ADP acylfosfát-destiobiotínom s nasledujúcimi modifikáciami. Bunkové lyzáty HeLa (celkový proteín 5 mg / ml) sa inkubujú v prítomnosti XMD8-92 pri 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0,8 μM a 0 μM po dobu 15 minút pred pridaním acylfosfátovej sondy ATP alebo ADP ( Konečná koncentrácia sondy 5 μM). Všetky reakcie sa uskutočňujú dvojmo. Reakcie sond prebiehali 10 minút a reakcia sa zastavila pridaním močoviny a spracovávala sa na MS analýzu. Vzorky sa analyzujú pomocou LC-MS / MS na hmotnostnom spektrometri s lineárnym iónovým lapačom pomocou časovo segmentovaného „cieľového zoznamu“ určeného na zhromažďovanie MS / MS spektier zo všetkých konjugátov kináza-peptid, sonda, ktoré sa dajú detegovať v lyzátoch buniek HeLa. Tento cieľový zoznam sa generuje a potvrdzuje predchádzajúcou vyčerpávajúcou analýzou lyzátov HeLa. Na extrakciu signálov pre každú kinázu sa používajú až štyri charakteristické fragmentové ióny pre každý konjugát kinázový peptid-sonda a porovnanie inhibítora ošetreného na kontrolu (neošetrených) lyzátov umožňuje presné stanovenie% inhibície v každom bode. Pripravuje sa rukopis opisujúci podrobnosti tohto cieleného prístupu pomocou hmotnostnej spektrometrie [1].

Správca zvierat

Myši [1] 5 x 105 HeLa buniek sa resuspendujú v DMEM a injikujú sa subkutánne do pravého boku 6-týždňových myší Nod / Scid (deň 0). Na druhý deň (deň 1) po injekcii nádorových buniek sa myši náhodne rozdelia do 2 skupín (6 zvierat, XMD8-92, 1-28 dní a 18 zvierat, kontrola). Skupina XMD8-92 (1-28 dní) bola liečená XMD8-92 v dávke 50 mg / kg dvakrát denne intraperitoneálne. Kontrolná skupina dostávala denné injekcie roztoku nosiča ako kontrola. V deň 7 sa kontrolná skupina náhodne rozdelila do 2 skupín (6 zvierat, XMD8-92, 7-28 dní a 12 zvierat, kontrola). A v deň 14 je zostávajúca kontrolná skupina náhodne rozdelená do 2 skupín (6 zvierat, XMD8-92, 14-28 dní a 6 zvierat, kontrola). Liečba XMD8-92 v skupinách XMD8-92 (7-28 dní) a XMD8-92 (14-28 dní) sa začína v deň 7, respektíve v deň 14. Veľkosť nádoru sa meria pomocou posuvného meradla a stanoví sa objem nádoru [1].

Referencie:

[1]. Yang Q, a kol. Farmakologická inhibícia BMK1 potláča rast nádoru prostredníctvom promyelocytového proteínu leukémie. Nádorová bunka. 2010, september 14; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, a kol. Zameranie BMK1 MAP kinázovej dráhy pri liečbe rakoviny. Clin Cancer Res. 1. júna 2011, 17 (11): 3527-32.

[3]. Umapathy G, a kol. Kináza ALK stimuluje kinázu ERK5, aby podporovala expresiu onkogénneho MYCN v neuroblastóme. Sci Signal. 28. október 2014; 7 (349): ra102.

Ak máte záujem o naše výrobky alebo máte nejaké otázky, neváhajte nás kontaktovať!

Produkty, na ktoré sa vzťahuje patent, sú ponúkané pre RGG amp; Iba účel D. Konečná zodpovednosť však leží výlučne na kupujúcom.

Populárne Tagy: 2 - [[2-etoxy-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) fenyl] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimetyl-6H-pyrimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-on cas 1234480-50-2, výrobcovia, dodávatelia, továrne, kúpiť, skladom

• Dvojica: 2- [2-metoxy-4- [4- (4-Metylpiperazín-1-yl) piperidín-1-karbonyl] anilín] -5,11-dimethylpyrimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepín-6 -on CAS 1234480-84-2
• Ďalšie: Sitaxsentan sodný CAS 210421-74-2