Cielený protirakovinový liek Amgen Sotorasib dostane prioritné preskúmanie americkou FDA

Spoločnosť Amgen nedávno oznámila, že Americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) prijal novú žiadosť o liek (NDA) pre cielený protirakovinový liek sotorasib (AMG 510) a udelil prioritné preskúmanie, ktoré je inhibítorom KRASG12C. Používa sa na liečbu pacientov s mutáciou KRAS G12C, lokálne pokročilým alebo metastatickým nebunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), ktorí predtým dostali aspoň jednu systémovú liečbu a boli schválení FDA. Podľa prioritného preskúmania je cieľovým dátumom zákona o poplatkoch za užívanie liekov na predpis (PDUFA) sotorasib NDA 16.

Začiatkom decembra 2020 FDA udelila sotorasib prelomovú kvalifikáciu na kontrolu liekov (BTD) a kvalifikáciu na onkologické preskúmanie v reálnom čase (RTOR). Koncom januára 2021 centrum pre hodnotenie liekov (CDE) Čínskej národnej správy zdravotníckych výrobkov (NMPA) udelilo sotorasib označenie lieku prelomovej terapie. Je to prvýkrát, čo Amgen predložil žiadosť o certifikáciu "prelomového terapeutického lieku" v Číne a je to tiež prvá certifikačná aplikácia "prelomového terapeutického lieku", odkedy dosiahla strategickú spoluprácu so spoločnosťou BeiGene.

Spoločnosť Amgen predložila NDA sotorasib americkému FDA 16. V súčasnosti agentúra vyhodnocuje NDA v rámci pilotného projektu RTOR. Cieľom projektu RTOR je preskúmať účinnejší proces preskúmania s cieľom zabezpečiť, aby sa pacientom čo najskôr poskytla bezpečná a účinná liečba. V decembri 2020 spoločnosť Amgen predložila Európskej agentúre pre lieky (EMA) žiadosť o povolenie na uvedenie na trh. Okrem toho spoločnosť Amgen predložila v januári 2021 maa Austrálii, Brazílii, Kanade a Spojenému kráľovstvu.

Sotorasib je prvý inhibítor KRAS G12C, ktorý vstupuje do klinického vývoja. Teraz má liek potenciál byť prvou cielenú terapiu schválenú na liečbu pokročilých pacientov s NSCLC mutáciami KRAS G12C. V Spojených štátoch približne 13% pacientov s NSCLC nesie mutáciu KRAS G12C a čelí závažným neuspokojených liečebným potrebám.

Marketingová aplikácia sotorasibu je založená na pozitívnych výsledkoch kohorty pokročilých pacientov s NSCLC v štúdii Fázy II CodeBreaK 100, ktorí pokročili po chemoterapii a/ alebo imunoterapii. Kompletné výsledky štúdie boli oznámené na online zasadnutí 21. Údaje ukazujú, že: KRAS, ktorý v minulosti dostával chemoterapiu a/alebo imunoterapiu PD-1/PD-L1 na liečbu progresie ochorenia U pacientov s pokročilým NSCLC s mutáciami G12C, sotorasib vykazoval dlhotrvajúcu protinádorovú aktivitu a pozitívne prínosy a rizikové vlastnosti: potvrdená miera objektívnej odpovede (ORR) bola 37, 1%, miera kontroly ochorenia (DCR) bola 80, 6% a medián trvania odpovede (DOR) bol 10 mesiacov a medián prežívania bez progresie ochorenia (PFS) bol 6, 8 mesiacov. Prieskumná analýza ukázala, že povzbudzujúce nádorové odpovede na sotorasib sa pozorovali v sérii podskupín biomarkerov vrátane pacientov s negatívnymi alebo nízkymi hladinami expresie PD- L1 a pacientov s mutáciami STK11. Táto súbežná mutácia je spojená so zlou prognózou pacientov s NSCLC, ktorí dostávajú inhibítory kontrolného bodu a chemoterapiu.

V súčasnosti Amgen vykonáva globálnu randomizovanú, pozitívne kontrolovanú štúdiu fázy 3 (CodeBreaK 200), porovnávajúcu sotorasib s chemoterapiou docetaxelu u pacientov s KRAS G12C mutantom NSCLC.

Chemická štruktúra sotorasibu (AMG510) (zdroj obrazu: selleck.cn)

KRAS G12C je najčastejšou mutáciou KRAS v NSCLC. V Spojených štátoch má približne 13% pacientov s adenokarcinómom NSCLC mutácie KRAS G12C a približne 25 000 nových pacientov je diagnostikovaných ako NSCLC s mutáciami KRAS G12C každý rok. U pacientov s kras G12C mutantom NSCLC, u ktorých zlyhala liečba v prvej línii, sú možnosti liečby veľmi obmedzené a existujú veľmi vysoké neuspokojené lekárske potreby. U pacientov s NSCLC mutantmi druhej línie KRAS G12C nie je súčasný účinok liečby ideálny, miera remisie je 9- 18% a medián prežívania bez progresie ochorenia (PFS) je len asi 4 mesiace.

KRAS je jedným z prvých objavených onkogénov. Jeho mutácie sú prítomné v približne štvrtine ľudských nádorov. Je to jeden z najjasnejších cieľov v oblasti vývoja onkologických liekov. Bohužiaľ, napriek sľubným vyhliadkam, KRAS už dlho nie je takmer schopný zvíťaziť. Je to preto, že proteín je bez funkcie, takmer sférická štruktúra bez zrejmých väzieb miest, a je ťažké syntetizovať cieľovo viažuci proteín. A inhibovať aktívnu zlúčeninu. V súčasnosti sa KRAS stal synonymom cieľa "neschopného drogovať" v oblasti onkologického výskumu a vývoja liekov.

Sotorasib (AMG 510) je jedným z prvých inhibítorov malých molekúl, ktoré úspešne zacielili na KRAS a vstúpili do klinického vývoja u ľudí. Môže sa zamerať na proteín KRAS nesúci mutáciu G12C. Sotorasib špecificky a nezvratne inhibuje svoju proliferačnú aktivitu uzamknutím proteínu KRAS mutanta G12C v neaktivovanému stavu viazania HDP.

Vývojom sotorasibu spoločnosť Amgen podnikla jednu z najzásadnejších výziev vo výskume rakoviny za posledných 40 rokov. Sotorasib je prvý inhibítor KRASG12C, ktorý vstúpil na kliniku. V súčasnosti sa CodeBreaK, najrozsiahlejší klinický projekt, skúma v 10 kombináciách liekov na 4 kontinentoch po celom svete. Za niečo viac ako 2 roky projekt CodeBreaK tiež vytvoril najrozšírnejší súbor klinických údajov a uskutočnil výskum na viac ako 600 pacientoch s 13 typmi nádorov.