AstraZeneca Koselugo (selumetinib) bude čochy schválená v Európskej únii a uvedená v Spojených štátoch!

Spoločnosť AstraZeneca nedávno oznámila, že Výbor Európskej agentúry pre lieky (EMA) pre lieky na humánne použitie (CHMP) vydal pozitívne preskúmanie, z ktorých vyplýva, že cielený protirakovinový liek Koselugo (selumetinib) by sa mal schváliť podmienečne. Nový typ inhibítora perorálnej kinázy na liečbu symptomatického, neresekovateľného plexiformného neurofibrómu (PN) u pediatrických pacientov s neurofibromatózou typu 1 (NF1). Stanoviská výboru CHMP sa teraz predložia Európskej komisii (EK) na preskúmanie, od ktorej sa očakáva, že v nasledujúcich dvoch mesiacoch prijme konečné rozhodnutie o preskúmaní. Ak bude koselugo schválené, stane sa prvým liekom na liečbu NF1 v Európe.

NF1 je oslabujúce genetické ochorenie nervového systému s globálnym výskytom jedného prípadu u každých 3 000 ľudí. U 30-50% pacientov s NF1 sa nádor vyskytuje na nervovej búdke (plexiformný neurofibróm [PN1]), čo môže spôsobiť klinické problémy, ako sú: znetvorenie, dysfunkcia dýchacích ciest, poškodenie zraku, dysfunkcia močového mechúra / čriev .

V apríli 2020 bol Koselugo schválený americkým FDA na liečbu symptomatických, nefunkčných plexiformných neurofibrómov (PN) súvisiacich s NF1 u pediatrických pacientov s NF1 vo veku ≥2 rokov. Stojí za zmienku, že Koselugo je prvá droga schválená americkou FDA na liečbu NF1. Koselugo predtým dostal označenie lieku na ojedinelé ochorenia (ODD) a prelomové označenie lieku (BTD) na liečbu NF1. Koselugo je inhibítor kinázy, čo znamená, že môže pôsobiť prostredníctvom kľúčových enzýmov, aby sa zabránilo rastu nádorových buniek.

Pozitívne stanoviská výboru CHMP k preskúmaniu sú založené na výsledkoch štúdie SPRINT Stratum 1 fázy II. Toto je štúdia sponzorovaná Národným onkologickým ústavom (NCI) Projekt hodnotenia liečby rakoviny (CTEP). Príslušné výsledky boli publikované v špičkovom medzinárodnom lekárskom časopise "New England Journal of Medicine" (NEJM), pozri: Selumetinib u detí s nefunkčným plexiformom.

Údaje ukazujú, že koselugo (perorálne, dvakrát denne) v monoterapii má významné klinické prínosy pre pacientov: môže neustále znižovať veľkosť nádoru, zmierniť bolesť, zlepšiť každodennú funkciu a celkovú kvalitu života súvisiacu so zdravím. V tejto štúdii bola miera objektívnej odpovede (ORR) liečby Koselugom 66% a 33 z 50 pacientov potvrdilo čiastočné odpovede. ORR je definovaná ako zníženie objemu nádoru najmenej o 20%.

NF1 je zriedkavé ochorenie, ktoré je oslabujúce, progresívne a často znetvorujúce. Toto ochorenie zvyčajne začína skoro v živote a je spôsobené mutáciami alebo chybami špecifických génov. NF1 sa zvyčajne diagnostikuje v ranom detstve. NF1 je prítomný u približne jedného z 3 000 detí, čo sa vyznačuje zmenami farby kože (pigmentácia), poškodením nervov a kostí a rizikom vzniku benígnych a malígnych nádorov počas celého života. 30% - 50% pacientov s NF1 má jeden alebo viac plexiformných neurofibrómov (PN). Hlavnou liečbou PN je chirurgická resekcia. Bohužiaľ, kvôli polohe alebo objemu týchto nádorov mnohí pacienti nie sú vhodní na operáciu. Okrem toho sa NP zvyčajne opakuje po optimálnej chirurgickej resekcii, a preto predstavuje dôležitú oblasť neuspokojených lekárskych potrieb.

Do štúdie SPRINT Stratum 1 bolo zaradených 50 pediatrických pacientov (medián veku 10, 2 roka, rozsah: 3, 5 - 17, 4), tieto deti mali NF1 a nefunkčnú PN (definovanú ako neúplnú resekciu, ale nepredstavovali by vážne riziko pre pacienta PN). Najčastejšími príznakmi súvisiacimi s neurofibrómami sú znetvorenie (44 prípadov), motorická dysfunkcia (33 prípadov) a bolesť (26 prípadov). V štúdii pacienti perorálne 25 mg/ m2 (schválená odporúčaná dávka) Koseluga dvakrát denne, až kým sa stav nezhoršil alebo sa nevyskytli neprijateľné nežiaduce reakcie. Počas štúdie sa pravidelne vyhodnocujú zmeny objemu nádoru pacienta a symptómy ochorenia súvisiace s nádorom a bola stanovená celková miera odpovede (ORR), ktorá bola definovaná ako úplná alebo čiastočná odpoveď potvrdená MRI za 3- 6 mesiacov (zníženie objemu nádoru PN ≥ 20%) podiel pacientov.

Údaje zverejnené na NEJM ukazujú, že k 29. Z 35 pacientov s potvrdenou remisiou bolo 28 (80 %) trvalú remisiu (trvanie remisie ≥ 1 rok).

Okrem toho sa v štúdii posudzoval aj vplyv koseluga na iné klinické výsledky pacientov vrátane zmien defektov súvisiacich s PN, symptómov a funkčnej poruchy. Hoci veľkosť vzorky pacientov, ktorí posudzujú každú chorobnosť súvisiacu s PN (ako sú defektu, bolesť, sila a problémy s pohyblivosťou, kompresia dýchacích ciest, zhoršenie zraku a dysfunkcia močového mechúra alebo čreva) je malá, poruchy súvisiace s PN, symptómy a funkcie počas liečby Poškodenie tiež preukázalo zlepšenie.

Konkrétne: Po 1 roku liečby sa skóre intenzity bolesti nádoru hlásené pacientmi znížilo v priemere o 2 body, čo sa považuje za klinicky významné zlepšenie. Okrem toho denná funkcia (38 % a 50 %) a celková kvalita života súvisiaca so zdravím (48 % a 58 %) uvádzaná deťmi a rodičmi, ako aj funkcie sily (56 %) a rozsah pohybu (38 %) Vo výsledku sa pozorovali aj klinicky významné zlepšenia.

Po 3 rokoch následného liečby bola miera prežívania bez progresie ochorenia v skupine liečenej Koselugom 84% v porovnaní s iba 15% v skupine s kontrolou prirodzenej anamnézy ochorenia. Počas štúdie 5 pacientov prerušilo liečbu kvôli možným toxickým účinkom súvisiacim s Koselugom a stav 6 pacientov sa zhoršil. Najčastejšie toxické reakcie sú nevoľnosť, vracanie, hnačka, asymptomatické zvýšenie hladín kreatínfosfokinázy, vyrážka podobné akné a paronychia.

Molekulárna štruktúra účinnej farmaceutickej zložky Koselugo selumetinib (zdroj obrazu: chemicalbook.com)

Liečivo Koseluga je selumetinib, ktorý je perorálnym, silným a selektívnym inhibítorom mek1/2 kinázy. Gén NF1 kóduje neurofibromín (neurofibrín), ktorý negatívne reguluje ras/ MAPK dráhu a pomáha kontrolovať rast buniek, diferenciáciu a prežitie. Mutácie v géne NF1 môžu viesť k dysregulácii signalizačnej dráhy RAS/RAF/MEK/ERK, čo môže spôsobiť nekontrolovaný rast, delenie a replikáciu buniek a môže viesť k rastu nádoru. Selumetinib potenciálne inhibuje rast nádoru inhibíciou enzýmu MEK v tejto dráhe. V súčasnosti sa selumetinib v klinických štúdiách vyhodnocuje ako liečba s jednou činidlom a kombinuje sa s inými terapiami na liečbu viacerých typov nádorov.

Selumetinib bol objavený spoločnosťou Array BioPharma a spoločnosť AstraZeneca v roku 2003 povolila celosvetové výhradné práva na zlúčeninu. V júli 2018 dosiahli spoločnosti AstraZeneca a Merck onkologickú strategickú spoluprácu s cieľom spoločne rozvíjať a komercializovať selumetinib a inhibítor PARP Lynparza v celosvetovom meradle. V súčasnosti obe strany vykonávajú klinický výskum SPRINT fázy I/II s cieľom preskúmať potenciálne prínosy selumetinibu u pediatrických pacientov s nefunkčným plexiformným neurofibrómom (PN) súvisiacim s NF1.