Nový inhibítor perorálnej kinázy AstraZeneca/Mersk Koselugo získal podmienečné schválenie od EÚ!

AstraZeneca a Merck& Spoločnosť Co nedávno oznámila, že jej cielený protirakovinový liek Koselugo (selumetinib), získal podmienečné schválenie Európskou komisiou (ES). Tento liek je novým typom perorálneho inhibítora kinázy na použitie od 3 rokov a viac Vďaka tomuto schváleniu je Koselugo prvým liekom na liečbu NF1 v Európe. Pred týmto schválením bola operácia jedinou možnosťou liečby PN u detí s NF1 v EÚ. Toto schválenie predstavuje dôležitý krok vpred pri riešení oslabujúcich účinkov týchto nádorov.

NF1 je oslabujúce genetické ochorenie nervového systému, s celosvetovým výskytom jedného prípadu na 3 000 ľudí. U 30-50% pacientov s NF1 sa nádor vyskytuje na nervovom plášti (plexiformný neurofibróm [PN1]), čo môže spôsobiť klinické problémy ako: znetvorenie, dysfunkcia dýchacích ciest, porucha zraku, dysfunkcia močového mechúra/čreva.

V apríli 2020 bol liek Koselugo schválený americkým úradom FDA na liečbu symptomatických neoperabilných plexiformných neurofibrómov (PN) súvisiacich s NF1 u pediatrických pacientov s NF1 vo veku ≥ 2 roky. Stojí za zmienku, že Koselugo je prvým liekom schváleným americkým FDA na liečbu NF1. Predtým bol spoločnosti Koselugo na liečbu NF1 udelený liek Orphan Drug Designation (ODD) a Breakthrough Drug Designation (BTD). Koselugo je inhibítor kinázy, čo znamená, že môže pôsobiť prostredníctvom kľúčových enzýmov, aby zabránil rastu nádorových buniek.

Toto schválenie je založené na výsledkoch skúšky fázy II SPRINT Stratum 1. Ide o štúdiu sponzorovanú Národným onkologickým inštitútom (NCI) Projekt hodnotenia liečby rakoviny (CTEP). Príslušné výsledky boli publikované v špičkovom medzinárodnom lekárskom časopise&"New England Journal of Medicine &"; (NEJM), pozri:selumetinibu detí s neoperovateľným plexiformom.

Do štúdie SPRINT Stratum 1 bolo zaradených 50 pediatrických pacientov (priemerný vek 10,2 roka, rozsah: 3,5-17,4), tieto deti mali NF1 a neoperovateľnú PN (definovanú ako neúplnú resekciu, ale nepredstavovali by vážne riziko pre PN pacienta). Najčastejšími príznakmi súvisiacimi s neurofibrómami sú znetvorenie (44 prípadov), motorická dysfunkcia (33 prípadov) a bolesť (26 prípadov). V klinickom skúšaní pacienti užívali perorálne 25 mg/m2 (schválená odporúčaná dávka) lieku Koselugo dvakrát denne, kým sa stav nezhoršil alebo sa nevyskytli neprijateľné nežiaduce reakcie. Počas štúdie boli rutinne hodnotené zmeny objemu nádoru pacienta a symptómy ochorenia súvisiace s nádorom a bola stanovená celková miera odpovede (ORR), ktorá bola definovaná ako úplná alebo čiastočná odpoveď potvrdená MRI za 3 až 6 mesiacov (objem nádoru PN zníženie o ≥ 20%) podiel pacientov.

Údaje ukazujú, že monoterapia Koselugo (perorálne, dvakrát denne) má pre pacientov významné klinické výhody: môže nepretržite znižovať veľkosť nádoru, zmierňovať bolesť, zlepšovať každodenné funkcie a celkovú kvalitu života súvisiacu so zdravím. V tejto štúdii bola miera objektívnej odpovede (ORR) na liečbu Koselugom 66%a 33 z 50 pacientov potvrdilo čiastočné odpovede. ORR označuje percento pacientov s úplnou remisiou (vymiznutie PN) alebo čiastočnou remisiou (PR, zmenšenie objemu nádoru najmenej o 20%).

Údaje o účinnosti a bezpečnosti získané z dlhšieho sledovania štúdie SPRINT Stratum 1 sú jednou z podmienok podmienečného schválenia lieku Koselugo zo strany EÚ'.

Molekulárna štruktúra aktívnej farmaceutickej zložky Koslumugo selumetinibu

NF1 je zriedkavé ochorenie, ktoré je oslabujúce, progresívne a často znetvorujúce. Táto choroba sa zvyčajne začína na začiatku života a je spôsobená mutáciami alebo defektmi špecifických génov. NF1 je zvyčajne diagnostikovaná v ranom detstve. NF1 je prítomný asi u jedného z 3 000 detí, ktoré je charakterizované zmenami farby kože (pigmentácia), poškodením nervov a kostí a rizikom vzniku benígnych a malígnych nádorov počas celého života. 30%-50% pacientov s NF1 má jeden alebo viac plexiformných neurofibrómov (PN). Hlavnou liečbou PN je chirurgická resekcia. Vzhľadom na umiestnenie alebo objem týchto nádorov bohužiaľ veľa pacientov nie je vhodných na operáciu. Navyše, NP sa zvyčajne opakuje po optimálnej chirurgickej resekcii, a preto predstavuje dôležitú oblasť nesplnených zdravotných potrieb.

Účinnou farmaceutickou zložkou lieku Koselugo jeselumetinib, čo je orálny, účinný a selektívny inhibítor kinázy MEK1/2. Gén NF1 kóduje neurofibromín (neurofibromín), ktorý negatívne reguluje dráhu RAS/MAPK a pomáha kontrolovať rast, diferenciáciu a prežitie buniek. Mutácie v géne NF1 môžu viesť k dysregulácii signálnej dráhy RAS/RAF/MEK/ERK, čo môže spôsobiť, že bunky rastú, delia sa a replikujú sa nekontrolovane a môžu viesť k rastu nádoru. Selumetinib potenciálne inhibuje rast nádoru inhibíciou enzýmu MEK v tejto dráhe. V súčasnej dobe je selumetinib hodnotený ako terapia jedným činidlom a kombinovaný s inými terapiami na liečbu viacerých typov nádorov v klinických štúdiách.

selumetinibbola objavená spoločnosťou Array BioPharma a spoločnosť AstraZeneca schválila v roku 2003 celosvetové výhradné práva na zlúčeninu. V júli 2018 dosiahli spoločnosti AstraZeneca a Merck strategickú onkologickú spoluprácu s cieľom spoločne vyvinúť a komercializovať selumetinib a inhibítor PARP Lynparza v globálnom meradle. V súčasnej dobe obe strany vykonávajú klinický výskum fázy I/II SPRINT s cieľom preskúmať potenciálne výhody selumetinibu u pediatrických pacientov s neoperovateľným plexiformným neurofibrómom (PN) súvisiacim s NF1. Tento rok sa plánuje začať klinické skúšanie spoločnosti Koselugo' s dospelými pacientmi s NF1-PN a skúškou zloženia podľa veku pre detských pacientov.