Ayvakyt (avapritinib) bol schválený Európskou úniou a prešiel prioritnou kontrolou v Číne!

Partner spoločnosti CStone&# 39, Blueprint Medicines, je spoločnosť zameraná na precíznu medicínu, ktorá sa zameriava na geneticky definovanú rakovinu, zriedkavé choroby a imunoterapiu proti rakovine. Spoločnosť Blueprint Medicines nedávno oznámila, že Európska komisia (EK) vydala podmienečné povolenie na uvedenie na trh pre cielené protirakovinové liečivo Ayvakyt (avapritinib) ako monoterapiu na liečbu génov alfa (PDGFRA) z receptorov rastového faktora odvodených z krvných doštičiek Dospelí pacienti s neresekovateľným alebo metastatický gastrointestinálny stromálny tumor (GIST) s mutáciou D842V.

Za zmienku stojí, že Ayvakyt je prvou cielenou terapiou v Európskej únii pre pacientov s GIST s mutáciou PDGFRA D842V. Aktívnou farmaceutickou zložkou Ayvakytu je avapritinib, inhibítor kinázy, ktorý bol schválený americkým FDA v januári tohto roku pod značkou Ayvakit na liečbu neresekovateľných mutácií v exóne 18 génu PDGFRA (vrátane mutácie PDGFRA D842V) Dospelí pacienti so sexuálnym alebo metastatickým GIST. Je potrebné spomenúť, že avapritinib je prvou presnou liečbou schválenou pre GIST a prvým liekom s vysokou aktivitou proti GIST s mutáciou v exóne 18 génu PDGFRA. V polovici mája tohto roku FDA zamietla štvrtú líniu liečby GAP pre avapritinib&# 39.

V júni 2018 spoločnosť CStone Pharmaceuticals dosiahla exkluzívnu spoluprácu a licenčnú dohodu so spoločnosťou Blueprint Medicines a získala práva na vývoj a komercializáciu troch kandidátov na lieky vrátane avapritinibu vo Veľkej Číne (pevnina, Hongkong, Macao, Taiwan). V marci tohto roku spoločnosť CStone Pharmaceuticals oznámila predloženie novej žiadosti o zaradenie lieku pre avapritinib na Tchaj-wan v Číne.

V apríli tohto roku spoločnosť CStone Pharmaceuticals oznámila, že Národná správa pre lekárske výrobky (NMPA) prijme žiadosti o nový liek avapritinib, ktoré sa budú vzťahovať na 2 indikácie, a to: (1) Na liečbu pacientov nesúcich receptor alfa rastového faktora odvodený z krvných doštičiek ( PDGFRA) Dospelí pacienti s neresekovateľným alebo metastatickým GIST s mutáciami v exóne 18 (vrátane mutácie PDGFRA D842V); (2) Dospelí pacienti s neresekovateľným alebo metastatickým GIST štvrtej línie. V júli tohto roku bolo avapritinibu udelené prioritné preskúmanie zo strany NMPA.

GIST (Zdroj obrázka: southfloridasurgicaloncology.com)

Schválenie EÚ je založené na údajoch o účinnosti z klinického skúšania NAVIGATOR Fázy I a výsledkoch bezpečnosti zo skúšok NAVIGATOR a III. Fázy VOYAGER. Údaje ukazujú, že u pacientov s PDGFRA D842V s mutantom GIST, ktorí boli predtým liečení alebo neboli liečení, preukázala liečba avapritinibom hlbokú a trvalú klinickú odpoveď. U 38 pacientov s PDGFRA D842V mutovaným GIST bola počiatočná dávka 300 mg alebo 400 mg jedenkrát denne, celková miera odpovede (ORR) na liečbu Ayvakytom bola 95% (95CI: 82,3-99,4) a miera úplnej odpovede (CR) bola 13% Medián trvania odpovede (DOR) bol 22,1 mesiaca (95% CI: 14,1-nedefinovateľný), medián prežívania bez progresie (PFS) bol 24 mesiacov a medián celkového prežívania (OS) nebol dosiaľ dosiahnutý. Tieto údaje o účinnosti boli oznámené na konferencii ESMO tento mesiac. V klinických štúdiách boli najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 20%) nauzea, únava, anémia, periorbitálny edém, edém tváre, hyperbilirubinémia, hnačka, vracanie, periférny edém, zvýšené slzenie, znížená chuť do jedla a pamäťové prekážky.

GIST je gastrointestinálny sarkóm riadený génmi a jeho mutácia PDGFRA D842V je spojená so zriedkavou podskupinou pacientov. Retrospektívna štúdia pacientov s GIST s PDGFRA D842V s mutáciou ukázala, že ORR liečby imatinibom (imatinib, štandardná liečba GIST prvej voľby) bola 0%. Pokyny ESMO odporúčajú zahrnúť detekciu mutácií ako štandardný postup do diagnostiky GIST.

Sebastian Bauer, vyšetrovateľ štúdie NAVIGATOR a onkológ v Essenside Cancer Center, uviedol: „Historicky žiadna liečba nedala nádej pacientom s mutantným GIST PDGFRA D842V. Ayvakyt je pre pacientov s GIST s touto mutáciou. Štúdia NAVIGATOR potvrdila, že takmer všetci pacienti s GIST s mutáciou PDGFRA D842V majú redukované nádory a dlhotrvajúce klinické odpovede. Na základe historických výsledkov majú títo pacienti dlhšiu životnosť, ako sa očakávalo. A väčšina pacientov dobre znáša vedľajšie účinky. S týmto súhlasom je testovanie mutácií pred prvolíniovou liečbou dôležitejšie ako kedykoľvek predtým, aby pacienti s mutantným GIST s PDGFRA D842V mohli začať liečbu liekom AYVAKYT, ktorý je pre tento typ nádoru jedinou účinnou metódou."

Avapritinib môže selektívne a silne inhibovať KIT a PDGFRA mutantné kinázy. Liečivo je inhibítor typu I určený na zameranie aktívnej konformácie kinázy; všetky onkogénne kinázy signalizujú prostredníctvom tejto konformácie. Ukázalo sa, že avapritinib má širokú škálu inhibičných účinkov na mutácie KIT a PDGFRA súvisiace s GIST, vrátane silnej aktivity proti aktivácii mutácií slučky súvisiacej s rezistenciou na v súčasnosti schválené liečby.

V porovnaní so schválenými inhibítormi multikináz je avapritinib významne selektívnejší pre KIT a PDGFRA ako iné kinázy. Okrem toho je avapritinib jedinečne navrhnutý tak, aby sa selektívne viazal a inhiboval KIT s mutáciou D816, ktorá je bežným pôvodcom ochorenia u približne 95% pacientov so systémovou mastocytózou (SM). Predklinické štúdie preukázali, že avapritinib môže silne inhibovať KIT D816V so subnanomolárnou účinnosťou a má minimálnu mimotelovú aktivitu.

Okrem GIST vyvíja Blueprint Medicines aj avapritinib na liečbu pokročilého SM, inertného a zadymeného SM. Predtým americká FDA udelila avapritinibu prielomovú liekovú kvalifikáciu na liečbu dvoch indikácií: (1) liečba neresekovateľného a metastatického GIST nesúceho mutáciu PDGFRa D842V; (2) liečba pokročilého SM vrátane agresívneho SM (ASM), podtypov ako SM (SM-AHN) a leukémie žírnych buniek (MCL) s príbuznými hematologickými nádormi.