Inhibítor Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic schválený

Bristol-Myers Squibb (BMS) nedávno oznámil, že Európska komisia (EK) vydala úplné povolenie na uvedenie lieku Inrebic (fedratinib), vysoko selektívneho inhibítora JAK2 na primárnu myelofibrózu a polycytémiu vera Post-myelofibrózu, primárnu trombocytémiu, dospelí pacienti s myelofibrózou, liečbou sleziny súvisiacej s ochorením (zväčšenie sleziny) alebo symptómami, vrátane pacientov, ktorí nedostali inhibítory JAK (predtým predtým neliečených pacientov JAK) a pacientov, ktorí boli liečení ruxolitinibom (Jakavi/ Jakafi, ruxotinib, Novartis/ Incyte perorálne inhibítory JAK1/ JAK2) (pacienti liečení inhibítormi JAK).

Stojí za zmienku, že Inrebic je prvá nová liečba myelofibrózy v Európe za posledných 10 rokov a bude to tiež prvá vláknina kostnej drene, ktorá zlyhala pri liečbe ruxolitinibom, netolerantná s ruxolitinibom alebo je spočiatku liečená inhibítormi JAK. Perorálna liečba raz denne, ktorá významne znižuje objem sleziny a záťaž symptómov u pacientov s morfológiou. V posledných desiatich rokoch sa ruxolitinib nepoužíval na liečbu pacientov s pokročilou myelofibrózou. Toto zriedkavé ochorenie kostnej drene je charakterizované slabosťou a splenomegáliou.

Spoločnosť Inrebic získala akvizícia spoločnosti Xinji v hodnote 74 miliárd USD spoločnosťou Bristol-Myers Squibb. V auguste 2019 bol Liek Inrebic schválený americkou FDA na použitie v stredne rizikových 2 a vysokorizikových (stredne 2/vysokorizikových) primárnych alebo sekundárnych (post-polycytémia alebo post-essential trombocytémia) kostnej drene Liečba dospelých pacientov s fibrózou. Liek Inrebic bol schválený prostredníctvom procesu prioritného preskúmania FDA a predtým mu bolo udelené označenie lieku na ojedinelé ochorenia. Okrem toho, Inrebic bol tiež schválený Kanadou.

Myelofibróza je závažné ochorenie kostnej drene, ktoré ničí normálnu produkciu krviniek v tele. Toto schválenie robí z lieku Inrebic prvý nový liek na myelofibrózu schválený americkou FDA v poslednom desaťročí a poskytne pacientom novú možnosť perorálnej liečby jedenkrát denne. V roku 2011 bol inhibítor JAK1/JAK2 Novartis/Incyte Jakafi (ruxolitinib) schválený FDA a stal sa prvým liekom na liečbu myelofibrózy, ktorý sa užíval perorálne dvakrát denne.

Je potrebné poznamenať, že informácie o predpisovaní lieku Inrebic sú sprevádzané upozornením na čiernu skrinku, čo poukazuje na riziko závažnej a smrteľnej encefalopatie (poškodenie mozgu alebo dysfunkcia), vrátane Wernickeho. V klinických štúdiách sa u 1, 3% (n=8/ 608) pacientov liečených Inrebicom vyvinula ťažká encefalopatia, z ktorých 0, 16% (n=1/ 608) zomrelo. Wernickova encefalopatia je neurologická pohotovosť spôsobená nedostatkom tiamínu (vitamín B1). Všetci pacienti majú byť testovaní na hladiny tiamínu pred začatím liečby Inrebicom a pravidelne počas liečby. Pacienti s nedostatkom tiamínu nemôžu začať liečbu; tiamín sa má pred liečbou doplniť. Ak je podozrenie na encefalopatiu, liečba Inrebicom sa má okamžite ukončiť a parenterálny tiamín sa má začať. Monitorujte, kým príznaky nezmiznú alebo nezlepšujú a hladiny tiamínu sa normalizujú.

Toto schválenie je založené na výsledkoch štúdie JAKARTA a štúdie JAKARTA2. Výskumná pracovník týchto dvoch štúdií, Dr. Claire Harrison, MD, profesor hematológie na Guy a St Thomas National Health Trust v Londýne, povedal: "Myelofibróza je vážne ochorenie kostnej drene, ktoré zvyčajne oslabujú ľudí. Existuje len jeden schválený liečebný režim. Klinické údaje ukazujú, že inrebicka liečba má za následok klinicky významné zníženie objemu sleziny a symptómov u pacientov, ktorí podstúpili liečbu ruxolitinibom a pokročili alebo ešte neboli liečení inhibítorom JAK. V Európskej únii je približne každých 10 rokov ročne diagnostikovaná myelofibróza u jedného z 10 000 ľudí a dnešné schválenie poskytuje dôležitú novú možnosť pre pacientov, ktorí stále naliehavo potrebujú nové terapie."

Vývojový projekt Inrebice pozostáva z viacerých štúdií (vrátane klinickej štúdie fázy III JAKARTA a klinickej štúdie fázy II JAKARTA2). Celkovo 608 pacientov dostalo aspoň jednu liečbu (rozsah dávok: 30 mg až 800 mg), z toho 459 prípadov pacientov s myelofibrózou, vrátane 97 pacientov, ktorí predtým dostávali liečbu Jakafim.

Schválenie EÚ je založené na výsledkoch štúdií JAKARTA a JAKARTA2. JAKARTA je randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia u 289 pacientov s primárnou alebo sekundárnou myelofibrózou, ktorí predtým neboli liečení inhibítormi JAK. Vyhodnotil dve dávky (400 mg a 500 mg) Lieku Inrebic oproti účinnosti a bezpečnosti placeba. Výsledky ukázali, že po skončení šiesteho cyklu liečby malo 37 % (n=35/96) pacientov v skupine s dávkou Inrebiíb 400 mg zníženie objemu sleziny o ≥35 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, a 40% (n=36/89) pacientov malo celkové príznaky myelofibrózy Skóre sa zlepšilo o ≥50% oproti východiskovej hodnote a skupina s placebom bola 1% (n=1/96) a 9% (n=7/81) a údaje boli štatisticky významne odlišné (obe p<>

JAKARTA2 je otvorená štúdia s jednou rukou vykonaná u 97 pacientov s primárnou alebo sekundárnou myelofibrózou, ktorí boli predtým liečení Jakafi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti Inrebicu (počiatočná dávka 400 mg). Výsledky ukázali, že liečba Inrebicom preukázala klinicky významnú mieru odpovede. U pacientov so zámerným liečením (ITT, n=97) malo 31% pacientov po šiestom cykle liečby zníženie objemu sleziny ≥35%. Z týchto 97 pacientov 79 (81 %) užšiu jakafiho rezistenciu alebo kritériá neznášanlivosti. V tejto kohorte bol podiel pacientov so znížením objemu sleziny ≥35% na konci 6. Okrem toho v ITT populácii (95% CI: 18, 37) a u pacientov zahrnutých do analýzy kritérií stenózy (95% CI: 17, 39) bol podiel pacientov s mierou remisie symptómov ≥ 50% 27%.

Molekulárna štruktúra fedratinibu (zdroj obrazu: Wikipédia)

Liečivo Inrebicu je fedratinib, čo je inhibítor perorálnej kinázy, ktorý je aktívny proti kináze 2 (JAK2) a JAK2 (JAK2) a kináze 3 (FLT3) aktivovanému divokému typu a mutácii. fedratinibu je selektívny inhibítor JAK2. V porovnaní s rodinnými príslušníkmi JAK1, JAK3 a TYK2 má vyšší inhibitívny účinok na JAK2. Abnormálna aktivácia JAK2 je spojená s myeloproliferačnými nádormi (MPN), vrátane myelofibrózy a polycytémie vera.

V bunkových modeloch, ktoré vyjadrujú mutácie na aktiváciu JAK2 alebo FLT3, môže fedratinib znížiť fosforyláciu prevodníkov signálu a aktivátorov transkripcie (STAT3/ 5), inhibovať proliferáciu buniek a vyvolať apoptotickú bunkovú smrť. V myšacom modeli myeloproliferatívneho ochorenia poháňaného JAK2V617F fedratinib zablokoval fosforyláciu STAT3/ 5, zlepšil prežívanie a zlepšil symptómy súvisiace s ochorením vrátane leukopénie, hematokritu, sleziny a fibrózy.