Inhibítor derazantinib pri liečbe intrahepatálneho cholangiokarcinómu (iCCA): miera kontroly ochorenia je 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, partner spoločnosti Sinovant Sciences, nedávno oznámila najnovšie údaje o remisii kohorty 1 štúdie FIDES-01 cieleného protirakovinového lieku derazantinib na liečbu cholangiokarcinómu. V tejto kohorte sa u pacientov s intrahepatálnym cholangiokarcinómom (iCCA) s fúznym pozitívnym na gén FGFR2 hodnotí protinádorový účinok derazantinibu. Pozitívne údaje o účinnosti z tejto kohorty ďalej potvrdili klinický dôkaz koncepcie derazantinibu ako monoterapie pre iCCA.

Derazantinib je perorálny inhibítor pan-FGFR (receptor fibroblastového rastového faktora), ktorý sa v súčasnosti vyvíja na liečbu iCCA a iných typov nádorov s vysokou frekvenciou mutácií FGFR.

Podľa oznámenia vydaného spoločnosťou Lunsheng Pharmaceutical bola aplikácia klinického skúšania (CTA) derazantinibu v Číne oficiálne schválená na konci apríla 2019, čo umožňovalo liečbu pozitívnej fúzie génu FGFR2 a systémová liečba prvej línie zlyhala neresekovateľne alebo pokročilo. intrahepatálny cholangiokarcinóm (ICCA) Registrované klinické skúšania subjektov. Celosvetovo je Čína jednou z krajín s najvyšším výskytom iCCA.

Najlepšie výsledky študijnej kohorty 1 boli oznámené začiatkom februára 2021. Najnovšia analýza založená na prerušení údajov v apríli 2021 je teraz dokončená a ukazuje, že miera objektívnej odpovede (ORR) sa zvýšila z 20,4% na 21,4%, miera kontroly ochorenia (DCR) vzrástla zo 72,8% na 74,8% a medián prežívania bez progresie (PFS) sa zvýšil zo 6,6 mesiaca na 7,8 mesiaca, čo ďalej podporuje klinicky relevantnú účinnosť monoterapie derazantinibom v tejto indikácii. V tejto skupine je derazantinib bezpečný a má nízky výskyt sietnicových vedľajších účinkov, stomatitídy, syndrómu ruka-noha a nechtovej toxicity.

V súčasnosti kohorta 2 taktiež urobila dobrý pokrok. Do tejto kohorty boli zaradení pacienti s iCCA s mutáciou alebo amplifikáciou génu FGFR2, ktorá dosiahla asi 50% cieľa zápisu. Konečné výsledky z tejto kohorty budú oznámené v prvej polovici roku 2022.

Doktor Marc Engelhardt, hlavný lekár spoločnosti Basilea, povedal: „Sme veľmi potešení zrelšími výsledkami prvej plne zapísanej kohorty pacientov (kohorta 1) v štúdii FIDES-01. Prežívanie bez progresie (PFS) 7,8 mesiaca je, že inhibítory FGFR sú v rámci hornej hranice PFS uvádzanej v tejto populácii pacientov. Derazantinib je navyše bezpečný. Tieto výsledky celkovo zdôrazňujú prospešné výhody a riziká derazantinibu ako monoterapie cholangiokarcinómu."

Molekulárna štruktúra derazantinibu (zdroj obrázku: Wikipedia)

Derazantinib vyvinula spoločnosť ArQule a spoločnosť Basilea získala licenciu na derazantinib od spoločnosti ArQule v apríli 2018. V USA a Európskej únii bolo derazantinibu udelené označenie lieku na ojedinelé ochorenia na liečbu iCCA.

Derazantinib je účinný orálny malomolekulový inhibítor rodiny kináz FGFR, ktorý má silnú aktivitu na FGFR1, 2 a 3. Preto sa liek nazýva inhibítor pan-FGFR (pan-FGFR) kinázy. FGFR kináza je kľúčovým faktorom proliferácie, diferenciácie a migrácie buniek. Zmeny vo FGFR, ako napríklad fúzia génov, nadmerná expresia alebo mutácia, boli identifikované ako potenciálne dôležité terapeutické ciele pre rôzne druhy rakoviny, vrátane intrahepatálneho cholangiokarcinómu (iCCA), rakoviny urotelu (močového mechúra), rakoviny prsníka, rakoviny žalúdka a rakoviny pľúc.

Súčasná vedecká literatúra ukazuje, že zmeny FGFR sa vyskytujú u 5%-30% týchto rakovín. Derazantinib môže navyše inhibovať kolónie stimulujúcu receptorovú kinázu faktora 1 (CSF1R). Signál sprostredkovaný CSF1R je veľmi dôležitý pre udržanie makrofágov podporujúcich nádor, takže bol identifikovaný ako potenciálny cieľ protirakovinových liekov. Predklinické údaje navyše ukazujú, že blokovanie CSF1R môže zaistiť väčšiu odozvu nádorov na imunoterapiu kontrolnými bodmi T buniek, vrátane imunoterapie kontrolným bodom zameranej na PD-L1/PD-1.

Cholangiokarcinóm (CCA) je najčastejším zhubným nádorom žlčových ciest a druhým najčastejším zhubným nádorom pečene po hepatocelulárnom karcinóme (HCC). Podľa anatomického umiestnenia sa CCA delí na intrahepatálnu (iCCA), perihepatickú (pCCA) a extrahepatálnu (eCCA). iCCA pochádza z intrahepatálneho systému žlčových ciest a tvorí intrahepatálnu hmotu. iCCA je agresívna rakovina. Priemerná 5-ročná miera prežitia pacientov s diagnostikovaným včasným ochorením je iba 15%.

V súčasnej dobe je Basilea v globálnej registračnej štúdii (NCT03230318) na vyhodnotenie derazantinibu ako druhej línie liečby pacientov s fúznou pozitivitou iCCA na FGFR2. Spoločnosť okrem toho hodnotí derazantinib na liečbu pokročilého uroteliálneho karcinómu (UC) a pokročilého rakoviny žalúdka s abnormálnymi génmi FGFR.