Časopis lekárskej chémie: Objavenie o-aminopyridinealkynylových antialergických zlúčenín

Alergické ochorenia sú chronické ochorenia. K bežným alergickým ochoreniam patria potravinové alergie, alergie na lieky, alergická nádcha, astma, žihľavka, ekzém, alergická konjunktivitída a atopická dermatitída. Telo produkuje špecifické IgE protilátky proti antigénom. funkcia. Vzhľadom na komplexné patogénne faktory alergických ochorení sa antialergické lieky používajú hlavne na korekciu nerovnováhy imunitného systému tela' a na inhibíciu alergického zápalu. Tieto lieky však majú nedostatky, ako sú silné vedľajšie účinky, jediný cieľ a nízka miera odozvy.

V súčasnosti je základnou liečbou na kontrolu a inhibíciu alergického zápalu protilátková terapia, ktorá sa používa na liečbu niektorých pacientov so závažnými a nekontrolovateľnými alergickými ochoreniami. Táto terapia má však problémy, ako je dlhý liečebný cyklus, slabá poddajnosť pacienta a vysoké náklady. Preto má vývoj nových antialergických liekov s malou molekulou so silnou antialergickou aktivitou a nízkymi nežiaducimi reakciami klinickú aplikačnú hodnotu.

Skupina Hu Youhong' s, výskumník na šanghajskom inštitúte Materia Medica, Čínskej akadémie vied, vyvinula sériu diarylalkynylových kináz s malou molekulou kinázy so štruktúrnymi vlastnosťami, ako sú inhibítory FGFR (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), Nový protizápalový selektívny inhibítor CSF-1R (J. Med. Chem., 2020, 63 (3): 1397-1414.).

Na tomto základe výskumná skupina Hu Youhong' a výskumná skupina Tang Wei (výskumník)' spolupracovali na fenotypovom skríningu reprezentatívnych zlúčenín kinázovej knižnice zameranom na antialergickú aktivitu. model žírnych buniek a zistil, že inhibítory kinázy majú silné antialergické vlastnosti. Alergické účinky a prostredníctvom fenotypového skríningu na štúdium vzťahu jemnej štruktúry a aktivity bol objavený nový typ silnej antialergickej zlúčeniny. Medzi nimi majú reprezentatívne zlúčeniny významnú antialergickú aktivitu v RBL-2H3 aj v myšacích primárnych žírnych bunkách (PMC) a majú veľký terapeutický index (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836,1 nM). Okrem toho môže zlúčenina významne inhibovať súvisiace signálne dráhy aktivácie a senzibilizácie žírnych buniek a má dobré vlastnosti PK.

Účinnosť in vivo ukazuje, že zlúčenina má významné účinky na myšie modely pasívnej systémovej precitlivenosti (PSA) a pľúcnych alergických zápalov vyvolaných roztočmi domáceho prachu a má nízku toxicitu; reprezentatívne zlúčeniny prešli predbežnou analýzou zymogramu a porovnávacie experimenty s inhibítorom SFKs (kinázy rodiny Src) SU6656 ukázali, že tieto zlúčeniny vykazujú antialergickú aktivitu inhibíciou SFK. Tento výskum prináša nové nápady pre vývoj nových, bezpečných a účinných liekov na klinickú liečbu proti alergii.