Nature Sub-Journal: Inhibítory PI3K sa chystajú začať veľké ohnisko

Fosfatidylinozitol 3-kináza (PI3K) je široko hyperaktivovaná pri rakovine a imunitných poruchách, čo ľudí núti venovať sa vývoju terapeutických inhibítorov PI3K. Aj keď existujú problémy, ako je zlá tolerancia liečiva a rezistencia na liečivá, niektoré inhibítory PI3K boli schválené na uvedenie na trh a v štádiu klinického vývoja sú desiatky selektívnych na subtyp a individuálne inhibítory pan-PI3K. Očakáva sa, že v budúcnosti ich bude viac. Bolo spustených viac inhibítorov PI3K. Predpovedáme, že v oblasti inhibítorov PI3K sa chystá veľký výbuch a očakáva sa, že na trh budú uvedené trhové lieky.

Časopis Nature publikoval prehľad výskumu inhibítorov PI3K, zhromaždil dôležité zistenia v klinickom výskume na podporu ďalšej aplikácie inhibítorov PI3Kα a PI3Kδ a zhrnul poučenie a budúce príležitosti v tejto oblasti. Okrem zacielenia na rakovinové bunky nové dôkazy demonštrujú potenciál inhibítorov PI3K v imunoterapii rakoviny. Tento článok hodnotí dôležité zistenia klinického výskumu na podporu ďalšej aplikácie inhibítorov PI3Kα a PI3Kδ a sumarizuje poučenie a budúce príležitosti v tejto oblasti.

Fosfatidylinositid 3-kinázy (PI3K) je intracelulárna fosfatidylinozitol kináza, ktorá má aktivitu fosfatidylinozitol kinázy, ako aj aktivitu serín/treonín (Ser/Thr) kinázy.

PI3K je možné rozdeliť do troch kategórií, z ktorých je najštudovanejším typ I PI3K. Tento typ PI3K je heterodimér pozostávajúci z regulačnej podjednotky p85 a katalytickej podjednotky p110 (kódovanej génom PIK3CA). Existujú štyri typy katalytických podjednotiek: α, β, δ a γ. Medzi nimi α, β a δ zodpovedajú regulačným podjednotkám p85a, p85p alebo p55; a y zodpovedajú regulačným podjednotkám p101 a p84/87. Regulačná podjednotka má doménu SH2, ktorá dokáže rozpoznať intracelulárnu kinázovú doménu RTK a spustiť aktiváciu katalytickej podjednotky p110.

V štúdiách in vitro a xenoštepových nádorových modelových štúdiách sa zistilo, že inhibítory PI3K majú skôr antiproliferačný účinok na rakovinové bunky než cytotoxicitu; nemožno však vylúčiť, že inhibítory PI3K môžu ovplyvniť nádorové bunky a stromatu nádoru, angiogenézu a imunitný systém. Kombinovaný účinok spôsobuje smrť rakovinotvorných buniek.

Nové dôkazy ukazujú, že inhibítory PI3K nevyžadujú kontinuálne podávanie. Prerušované podávanie je nielen lepšie tolerované, ale môže byť aj účinnejšie ako protirakovinová metóda.

Tolerancia inhibítorov PI3K je stále problémom. Medzi nežiaduce udalosti patrí hyperglykémia, hnačka, imunitne podmienená toxicita a infekcia. Zlepšenie selektivity izomérov PI3K bude kľúčom k ďalšiemu vývoju týchto inhibítorov.

V prípade inhibítorov PI3Ka bude kľúčovým vývojom stanovenie tolerovanejších dávok liečiva na základe kombinovanej terapie na zvýšenie citlivosti rakoviny prsníka.

Biologická funkcia PI3Kδ je komplikovanejšia, ako sa očakávalo. Inhibícia PI3Kδ in vivo pri pozorovaní fenoménu imunitnej aktivácie a imunosupresie, ktorá predstavuje výzvy pre dlhodobú inhibíciu PI3Kδ pri liečbe zápalov a autoimunitných chorôb. V súčasnosti nie je úplne jasné, či sú tieto nežiaduce reakcie spôsobené zlúčeninami inhibujúcimi iné podtypy PI3K, ako je PI3Kγ.

V súčasnosti sa inhibítory PI3Kδ používajú hlavne na liečbu rôznych rakovín vrátane malignít B-buniek a solídnych nádorov. Funkcia PI3Kδ pri malignitách B-buniek bola potvrdená, ale kvôli svojej toxicite sú inhibítory PI3Kδ umiestnené ako liečebná možnosť pre iné nové lieky a/alebo zlyhania chemoterapie.

Výsledkom vzrušujúcej štúdie u pacientov s CLL je, že prerušenia liečby spôsobené nežiaducimi udalosťami nemali negatívny vplyv na klinický vplyv a v skutočnosti zlepšili celkové prežitie. Špekulujeme, že aspoň niektoré nežiaduce udalosti sú znakmi indukcie imunitných reakcií hostiteľa, ktoré je možné použiť ako protinádorové imunitné účinky.