Novartis ' priekopnícky siRNA cholesterolu-zníženie drog inclisiran fáza III projekt bol úspešný, výrazne znižuje LDL-C!

Novartis nedávno oznámila, že výsledky troch kľúčových klinických skúšok fázy III vyhodnotenie prvej malé interferujúce RNA (siRNA) cholesterol-zníženie drog inclisiran na liečbu dospelých hyperlipidémia boli uverejnené v New England Journal of Medicine (NEJM). Všetky tri pokusy dosiahli primárny koncový bod. Výsledky ukázali, že inclisiran znížil LDL-C neustále a účinne po 2 dávkach subkutánnej injekcie dvakrát ročne po úvodnej dávke 2 dávky. V 3 skúšaniach bol inclisiran podobný placebu v bezpečnosti a dobre znášaný.

V súčasnej dobe, AMERICKEJ potravinárskej a drogovej správy (FDA) a Európskej agentúry pre lieky (EMA) skúma inclisiran na marketingové aplikácie pre tepny, ktoré dostávajú maximálnu tolerovanú terapiu znižujúcu lipidov, ale LDL-C hladiny sú stále zvýšené dospelých pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením (ASCVD) alebo heterozygotná familiárna hypercholesterolémia (HeFH). Ak je schválený, inclisiran bude prvý a jediný cholesterol-zníženie drog v kategórii siRNA.

inclisiran je priekopnícky liek siRNA znižujúci hladinu cholesterolu vyvinutý farmaceutickou spoločnosťou pre lieky (TMC). Novartis oznámila v novembri 2019, že by sa získať TMC pre nás $9 400 000 000. Transakcia bola úspešne dokončená v januári 2020. Novartis CEO VAS Narasimhan predtým povedal: "akvizícia TMC a incisiran dáva Novartis jedinečnú príležitosť na použitie vakcíny-ako prístup k otvoreniu novej kapitoly v liečbe popredných svetových príčin smrti a zdravotného postihnutia."

Aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenia (ASCVD) alebo familiárna hypercholesterolémia, ktorí dostávajú súčasnú štandardnú liečbu, ale nespĺňajú ciele nízkej hustoty cholesterolu lipoproteínu (LDL-C) a stále čelia významnému riziku kardiovaskulárnych príhod FH) existujú skutočné neplnené lekárske potreby medzi pacientmi. inclisran je unikátny subkutánny liek, dvakrát ročne, bez problémov v kombinácii s pravidelnými lekármi zdravotnej starostlivosti (HCP), môže zlepšiť súlad pacientov s ASCVD alebo FH, a zlepšiť prognózu pacientov.

-ORION-10 štúdia a ORION-11 štúdia: vykonaná u pacientov s ASCVD (ORION-10 štúdie), ASCVD alebo ASCVD rizikových ekvivalentných pacientov (ORION-11), aj keď títo pacienti dostávali maximálnu tolerovanú dávku liečby znižujúcou lipidov, stále má zvýšené hladiny LDL-C. V štúdii boli pacienti náhodne pridelení na príjem inclisiran (300 mg dávka, raz za 0 a 3 mesiace, subkutánna injekcia každých 6 mesiacov) alebo placebo, pričom dostávali súčasnú maximálnu tolerovanú dávku liečby znižujúcou lipidov počas 18 mesiacov.

Výsledky ukázali, že v štúdiách ORION-10 a ORION-11: (1) v 17. mesiaci liečby sa hladiny LDL-C v liečebnej skupine inclisiran po korekcii placeba znížili o 52% a 50%, v uvedenom poradí; (2) z liečby od 3. mesiaca do 18. mesiaca, LDL-C hladina inclisiran liečebnej skupiny po placebe korekcia klesla o 54% a 49%, v uvedenom poradí. (3) nežiaduce udalosti, ku ktorým došlo počas liečby, boli vo všeobecnosti podobné v skupine inclisiran a v skupine s placebom.

-ORION-9 štúdia: vykonaná u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH), títo pacienti majú stále zvýšené hladiny LDL-C napriek tomu, že dostávajú maximálnu tolerovanú dávku liečby znižujúcou lipidov. HeFH je zriedkavé genetické ochorenie, ktoré môže spôsobiť vysokú hladinu LDL-C a viesť k včasnému nástupu ASCVD. V tejto štúdii boli pacienti náhodne pridelení, aby dostávali súčasnú maximálnu tolerovanú dávku liečby znižujúcou lipidov, pričom dostávali inclisiran (300 mg dávku, jedenkrát za 0 a 3 mesiace a každých 6 mesiacov po subkutánnej injekcii) alebo placebo počas 18 mesiacov.

Výsledky ukázali, že: (1) počas 17 mesiacov liečby boli placebo korigované hladiny LDL-C v liečebnej skupine inclisiran znížené o 50%; (2) od 3 mesiacov do 18 mesiacov liečby bola liečba inclisiran liečená placebom po korekcii agenta o 45%. (3) LDL-C všetkých genotypov FH sa výrazne znížil. (4) nežiaduce udalosti, ku ktorým došlo počas liečby, boli vo všeobecnosti podobné v skupine inclisiran a v skupine s placebom.

inclisiran je prvá liečba znižujúca hladinu cholesterolu v kategórii malých interferujúcich RNA (siRNA alebo Sir-No), zameraná na proproteín konvertázu subtilizínu kmeňom 9 (PCSK9), čo je kľúčový mechanizmus pre reguláciu LDL-C. PCSK9 proteín môže znížiť schopnosť pečene jasné nízkej hustoty lipoproteínov cholesterolu (LDL-C) z krvi, a LDL-C je uznávaný ako hlavný rizikový faktor pre kardiovaskulárne ochorenia (CVD). Cieľ PCSK9 poskytuje úplne nový liečebný model proti LDL-C a považuje sa za najväčší pokrok v oblasti znižovania lipidov po statínoch (ako je Lipitor).

Doteraz boli dve monoklonálne protilátky zamerané na inhibíciu proteínu PCSK9 schválené na uvádzanie na trh, menovite na Praluent spoločnosti Amgen Repatha a Sanofi/Regeneron. Na rozdiel od monoklonálnych protilátok PCSK9 inhibítory, ako liek RNAi, inclisiran účinkuje tak, že priamo vypína produkciu proteínu PCSK9 v pečeni. inclisiran je siRNA, ktorý používa prirodzený proces ľudskej RNA interferencie kombinovať s mRNA kódovanie PCSK9 proteín, ktorý znižuje úroveň mRNA a zabraňuje pečeň produkovať PCSK9 bielkovín cez RNA interferencie, čím sa zvyšuje schopnosť pečene odstrániť LDL-C z krvi, a znížiť hladinu LDL-C.

V súčasnej dobe, inclisiran je vo fáze III Klinický vývoj, vyhodnotenie schopnosti dvakrát-za-rok liečby dávkovanie znížiť LDL-C. inclisiran bol vyvinutý Alnylam Pharmaceuticals pomocou svojej vlastnej posilnenej a stabilné chemické ESC-GalNAc konjugácia technológie. Táto technológia môže upraviť GalNAc chemicky na fragmenty RNA zlepšiť stabilitu a podporovať pečeň cielené dodávky drog. Spoločnosť pre lieky (TMC) podpísala zmluvu o licencii a spolupráci s Alnylam a získala globálny vývoj, výrobu a komercializačné práva inclisiran.

Hoci to zaostáva za inými inhibítormi PCSK9, inclisiran udržiavacia doba vyžaduje len dve subkutánne správy za rok, čo je dobré prenikanie na trh na trhu s drogami znižujúcimi hladinu cholesterolu. Credit Suisse predtým predpokladalo, že inclisiran globálny ročný predaj v 2024 dosiahne $1 130 000 000.