Perorálne tablety antagonistu GnRH receptora relugolixu: významne zlepšujú menorágiu a bolesť!

Pfizer a Myovant Sciences nedávno oznámili, že budú hodnotiť dve štúdie fázy 3 relugolix zlúčeniny tablety (relugolix 40 mg, estradiol 1. 0 mg, norethindrone acetát 0, 5 mg) raz denne v liečbe ženských myómov maternice (LIBERTY 1, LIBERTY) 2) Výsledky boli uverejnené v New England Journal of Medicine (NEJM). Ako už bolo spomenuté, tieto dve štúdie dosiahli primárny koncový ukazovateľ miery remisie menštruačnej straty a zároveň dosiahli 6 zo 7 kľúčových sekundárnych koncových bodov. Tablety zlúčeniny Relugolixu tiež udržiavali hustotu kostí porovnateľnú s placebom, čo bolo 24 týždňov. Časť bezpečnosti v rámci dobre tolerovaných.

Dva najčastejšie príznaky myómov maternice sú menorágia (HMB) a bolesť. Tablety zlúčeniny Relugolix sa užívajú perorálne raz denne a v súčasnosti ich prehodnocujú americké a európske regulačné agentúry na liečbu stredne ťažkých až závažných symptómov súvisiacich s myómami maternice u žien. V Spojených štátoch je cieľovým dátumom zákona o poplatkoch za užívanie liekov na predpis (PDUFA) 1. Ak budú schválené, tablety zlúčeniny relugolixu poskytnú jeden deň liečebný plán pre ženy s myómami maternice.

Projekt fázy III LIBERTY myómov maternice zahŕňa 2 cross-country, opakujúc kľúčové klinické štúdie fázy III (LIBERTY 1, LIBERTY 2). Do štúdie boli zapísané pacientky s myómami maternice s menorágiou a tablety zlúčeniny relugolixu sa hodnotili počas 24 týždňov liečby. Vhodní pacienti, ktorí ukončili 2 štúdie, majú možnosť byť zaradení do štúdie s pozitívnym rozšírením liečby. V rozšírenej štúdii všetci pacienti dostávajú 28 týždňov liečby tabletami zlúčeniny relugolixu, to znamená, že celková doba liečby je 52 týždňov. Účelom je vyhodnotiť dlhodobú bezpečnosť a účinnosť liečby. Po uplynutí 52- týždňového celkového obdobia liečby sa vhodní pacienti môžu rozhodnúť zúčastniť sa druhej 52- týždňovej randomčnej abstinenčnej štúdie, ktorej cieľom je poskytnúť 2- ročné údaje o bezpečnosti a účinnosti tabliet zlúčeniny relugolixu a vyhodnotiť potrebu udržiavacej liečby. Vo všetkých štúdiách bola odpoveď na liečbu definovaná ako: meraná alkalickou hemoglobínnou metódou, počas posledných 35 dní liečby sa strata menštruačnej krvi znížila o 80 ml oproti východiskovej hodnote a znížila sa o ≥50% oproti východiskovej hodnote.

Výsledky ukázali, že štúdie LIBERTY 1 aj LIBERTY 2 dosiahli primárny koncový ukazovateľ (p<0.0001): (1)="" in="" the="" 24th="" week="" of="" treatment,="" 73.4%="" and="" 71.2%="" of="" the="" patients="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" met="" the="" response="" standard,="" and="" received="" comfort="" 18.9%="" and="" 14.7%="" (both=""><0.001) of="" patients="" treated="" with="" drug="" therapy;="" (2)="" on="" average,="" in="" the="" two="" studies,="" the="" menstrual="" blood="" loss="" of="" patients="" treated="" with="" relugolix="" compound="" tablets="" decreased="" by="" an="" average="" of="" 84.3%="" compared="" with="" the="" baseline="" level="" (p=""><>

V 2 štúdiách dosiahlo 6 zo 7 kľúčových sekundárnych koncových hodnôt meraných v 24.<0.001 compared="" with="" placebo),="" and="" improved="" anemia="" in="" women="" with="" anemia="" at="" baseline="" (all=""><0.05 compared="" with="" placebo).="" in="" addition,="" among="" about="" 50%="" of="" women="" with="" moderate="" to="" severe="" pain="" at="" the="" baseline="" examination,="" women="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment.="" the="" proportion="" of="" women="" who="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment="" was="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" placebo="" group="" (2="" items).="" research:="" 43%="" vs="" 10%,="" 47%="" vs="" 17%),="" respectively=""><0.001). in="" both="" studies,="" the="" seventh="" key="" secondary="" endpoint="" of="" reducing="" fibroids="" volume="" was="" not="">

Údaje tiež ukázali, že na konci týchto dvoch štúdií boli zmeny hustoty kostných minerálov v skupine s relugolixom a v skupine s placebom porovnateľné; podľa dvojakej energetickej röntgenovej absorpciometrie (DXA) je 24- týždňová liečba, skupina s relugolixom a skupina s placebom Distribúcia zmien v hustote kostí (vrátane odľahlých) je podobná. Celková incidencia nežiaducich účinkov v skupinách s relugolixom a placebom je tiež porovnateľná (62% oproti 66%, 60% oproti 59% v uvedenom poradí), vrátane návaly teplých bleskov (11% oproti 8%, 6% oproti 4% v uvedenom poradí). V týchto dvoch štúdiách sa v skupine s relugolixom neuskutočnila žiadna gravidite.

Otvorená štúdia tiež dosiahla primárny koncový ukazovateľ: po jednom roku liečby bola miera odpovede v skupine s relugolixom 87, 7%, čo ukazuje trvalosť odpovede pozorovanej pri LIBERTY 1 a LIBERTY 2. Okrem toho sa znížila menštruačná strata krvi pacientok v priemere o 89, 9% v porovnaní s východiskovou úrovňou. DXA sa hodnotí každé tri mesiace a zmeny hustoty kostí počas jednoročného obdobia liečby sú v súlade so štúdiami LIBERTY 1 a LIBERTY 2. U pacientok, ktoré dostávali relugolix počas jedného roka, prekročila miera hlásení nežiaducich udalostí 10% a jediná miera hlásení nežiaducich udalostí prevyšujúcich skupinu s placebom bola vyplachovanie po 6 mesiacoch.

V decembri 2020 dosiahli spoločnosti Pfizer a Myovant Sciences dohodu o spolupráci vo výške 4,2 miliardy USD na vývoj a komercializáciu relugolixu v Spojených štátoch a Kanade v oblasti onkológie a zdravia žien. Spoločnosť Pfizer tiež získa výhradné právo komercializovať relugolix na onkológiu mimo Spojených štátov a Kanady (okrem určitých ázijských krajín).

Relugolix je antagonista receptora perorálneho hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH), ktorý inhibuje produkciu testosterónu v semenníkoch, hormónu, ktorý stimuluje rast rakovinových buniek prostaty. Okrem toho môže relugolix tiež znížiť produkciu ovariálneho estradiolu blokovaním receptorov GnRH v hypofýzy. Je známe, že tento hormón stimuluje rast myómov maternice a endometriózy.

relugolix bol vyvinutý spoločnosťou Takeda a Myovant Sciences (spoločnosť založená spoločnosťou Roivant a Takeda) získala exkluzívnu globálnu licenciu v júni 2016 s výnimkou Japonska a ďalších ázijských krajín. V Japonsku bol relugolix schválený v januári 2019 a uvádzaný na trh pod značkou Relumina na zlepšenie nasledujúcich príznakov spôsobených myómami maternice: menorágia, bolesť v dolnej časti brucha, bolesť dolnej časti chrbta a anémia.

V súčasnosti myovant vyvíja perorálne tablety relugolixu (120 mg) raz denne na liečbu pokročilého karcinómu prostaty. 18. decembra 2020 bol Orgovyx (relugolix, 120 mg tablety) schválený americkou FDA na liečbu dospelých pacientov s pokročilým karcinómom prostaty.

Stojí za zmienku, že Orgovyx je prvý a jediný perorálny antagonista receptora GnRH schválený americkou FDA na liečbu pokročilého karcinómu prostaty. Liek bol schválený prostredníctvom procesu prioritného preskúmania. V štúdii HERO fázy 3 mala liečba relugolixom mieru remisie 96, 7%, čo bolo signifikantne lepšie ako leuprolid acetát (88, 8%), pričom sa riziko závažných kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov (MACE) znížilo o 54%.

Okrem toho, Myovant je tiež vývoj perorálne relugolix zlúčenina tablety (relugolix 40mg, estradiol 1. 0mg, norethindrone acetát 0, 5mg) raz denne na liečbu ženských myómov maternice a endometriózy. V súčasnosti americké FDA skúma tablety zlúčeniny relugolixu na liečbu ženských myómov maternice. Cieľovým dátumom činnosti je 1. Očakáva sa, že tablety zlúčeniny Relugolix na liečbu rakoviny endometria predložia v prvej polovici roka 2021 novej žiadosti o liek americkej FDA.