Vedci vyvinuli inhibítor BTK kinázy

Farmaceutický tím, ktorý viedli Liu Qingsong a Liu Jing, vedci z Ústavu zdravotnej a lekárskej technológie Hefei Institute of Material Science v Čínskej akadémii vied, nedávno vyvinul novú generáciu vysoko selektívnych a vysoko aktívnych inhibítorov BTK kinázy pre B- bunkový non-Hodgkinov lymfóm Agent CHMFL-BTK-85. Toto je ďalší pokrok, ktorý tím dosiahol vo výskume inhibítorov BTK kináz nasledujúcich po CHMFL-BTK-01 a CHMFL-BTK-11. Súvisiace výsledky výskumu sú publikované online na stránkach Signal Transdukcia a Cielená terapia.

Non-Hodgkinov lymfóm z B-buniek je častým zhubným nádorom, incidencia stúpa s vekom a miera prežitia pacientov je nízka. Bruton' tyrozínkináza (BTK) je nereceptorová tyrozínkináza. Štúdie preukázali, že nadmerná expresia a aktivácia BTK kinázy je jedným z hlavných patogénnych faktorov, ktoré spôsobujú tento typ rakoviny. Preto má vývoj vysoko selektívnych inhibítorov BTK kinázy dôležitú klinickú hodnotu.

V rámci predbežného výskumu vyvinul výskumný tím sériu inhibítorov BTK kinázy s nezávislými právami na duševné vlastníctvo prostredníctvom návrhu liekov a vysokovýkonných skríningových metód, vrátane CHMFL-BTK-01 a CHMFL-BTK-11, ale vyššie uvedené lieky s malou molekulou sú nedostatočné pohlavie. Preto, aby sa ďalej zlepšila jeho aktivita, selektivita a drogovateľnosť, výskumný tím pokračoval vo vývoji inhibítora malých molekúl CHMFL-BTK-85 s dobrou drogovateľnosťou prostredníctvom štruktúrnych metód navrhovania liekov. Štúdie na hladinách proteínov a buniek ukazujú, že CHMFL-BTK-85 môže dosiahnuť selektivitu medzi BTK a EGFR, ITK, JAK3, HER2 a inými kinázami. V porovnaní s predávaným inhibítorom BTK ibrutinibom môže významne znížiť inhibičný účinok na ADCC sprostredkovaný imunitnými bunkami.

V toxikologickom experimente na myšiach, ktorý sa podával nepretržite 14 dní, nemal CHMFL-BTK-85 žiadnu zjavnú toxicitu pri dávke 800 mg / kg / deň. Tieto experimentálne výsledky ďalej overujú, že selektívne inhibítory BTK môžu mať vyššiu bezpečnosť v klinických aplikáciách.

Pokiaľ ide o hodnotenie účinnosti lieku u zvierat, CHMFL-BTK-85 môže významne inhibovať rast myších subkutánnych xenoimplantátov konštruovaných bunkami TMD8 v dávke 100 mg / kg / deň s rýchlosťou inhibície nádoru (TGI) 96%, čo je Model myšieho ortotopického nádoru skonštruovaný z buniek REC-1 môže významne predĺžiť čas prežitia zvierat.

V súčasnosti výskumný tím vykonáva ďalšie predklinické hodnotenie CHMFL-BTK-85 s cieľom rýchlo podporiť vstup lieku do fázy priemyselného vývoja. Výskumná práca je podporovaná z Národného vedeckého a technologického projektu&„Major New Drug Creation GG“; Národnej prírodovednej nadácie Číny; Projektu špeciálneho financovania Čínskeho postdoktorandského fondu; Frontier Science Key Research Programme Čínska akadémia vied.