Zai Lab / Cullinan Oncology dosiahol výlučné povolenie: do Číny bol predstavený inhibítor EGFR novej generácie CLN-081!

Zai Lab a Cullinan Oncology nedávno oznámili, že dosiahli exkluzívnu licenčnú spoluprácu na podporu vývoja, výroby a komercializácie CLN-081 vo Veľkej Číne (vrátane pevninskej Číny, Hongkongu, Macaa a Taiwanu). Cullinan Oncology je biofarmaceutická spoločnosť so sídlom v Spojených štátoch, ktorá sa zameriava na vývoj rôznorodého sortimentu terapií zameraných na nádory a imunoonkologických terapií s transformačným potenciálom pre pacientov s rakovinou.

CLN-081 (predtým známy ako TAS6417) je perorálny inhibítor tyrozínkinázy s malou molekulou (TKI), ktorý je ireverzibilným inhibítorom novej generácie novej generácie, ktorý môže selektívne zacieliť bunky exprimujúce mutanty EGFR. V súčasnosti prebieha štúdia eskalácie a rozširovania dávky fázy 1 / 2a (NCT04036682), ktorá v súčasnosti prechádza mutáciami inzerčnej mutácie exónu 20 (Ex20ins) EGFR, ktoré boli liečené chemoterapiou obsahujúcou platinu alebo inou schválenou štandardnou terapiou. U pacientov s nemalou bunkového karcinómu pľúc (NSCLC) sa hodnotili rôzne dávky CLN-081 (orálne dvakrát denne).

V súčasnosti pre pacientov s NSCLC s mutáciami EGFR Ex20ins neexistuje globálne schválená možnosť liečby. V tejto oblasti je najrýchlejším pokrokom spoločnosť Johnson& Bišpecifickú protilátku amivantamab spoločnosti Johnson&# 39, ktorá už začiatkom a na konci tohto mesiaca predložila marketingové žiadosti v Spojených štátoch a Európskej únii. Medzi ďalšie oblasti, na ktoré sa treba zamerať, patrí poziotinib (Pozitinib, Luye Pharma má čínske práva) a TAK-788 (mobocertinib, Takeda), druhý z nich bol zahrnutý do&„Breakthrough Therapy Drug GG“; Centrum pre hodnotenie drog (CDE) Štátneho úradu pre kontrolu liečiv Variety" na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) pacientov s EGFR Ex20ínmi, ktorí v minulosti dostávali najmenej jednu systémovú chemoterapiu.

Chemická štruktúra CLN-081 (zdroj obrázku: medchemexpress.com)

Podľa podmienok dohody dostane spoločnosť Cullinan Pearl, dcérska spoločnosť spoločnosti Cullinan Oncology, zálohovú platbu vo výške 20 miliónov USD a je oprávnená na platby v rámci míľnikov v oblasti rozvoja, regulácie a predaja až do výšky 211 miliónov USD. Spoločnosť Zai Lab navyše zaplatí spoločnosti Cullinan autorské honoráre na základe ročného čistého predaja CLN-081&# 39 vo Veľkej Číne. Zai Lab získa výlučné práva na vývoj, výrobu a komercializáciu CLN-081 vo Veľkej Číne.

Dr. Du Ying, zakladateľ, predseda predstavenstva a generálny riaditeľ Zai Lab, uviedol: „Tento liek zameraný na inzertnú mutáciu exónu 20 (Ex20ins) zameraný na EGFR, ktorý tentoraz spolupracuje s Cullinanom, má potenciál stať sa najlepším liekom vo svojej triede. Existujúce plynovody produktu Ding Medicine tvoria synergický efekt na ďalšie posilnenie nášho nasadenia v tejto oblasti chorôb. Čína je jedným z regiónov s najvyššou mierou mutácie rakoviny pľúc EGFR a stále existuje obrovský nenaplnený dopyt po mutantoch nemalobunkového karcinómu pľúc Ex20ins. Zai Lab sa teší na úzku spoluprácu s Cullinanom, aby čo najskôr priniesla týmto pacientom novú nádej. ako sa dá."

Owen Hughes, generálny riaditeľ spoločnosti Cullinan Oncology, uviedol:" Zai Lab je najideálnejším partnerom v klinickom vývoji a komercializácii vo Veľkej Číne. Sme veľmi radi, že s nimi spolupracujeme na vývoji produktu CLN-081. Na trhu nie sú žiadne inhibítory EGFR. Môže úplne vyriešiť problém inzerčných mutácií v exóne 20. Veríme, že CLN-081 so svojimi existujúcimi údajmi o účinnosti a bezpečnosti dokáže uspokojiť veľkú nenaplnenú potrebu liečby pacientov s týmito mutáciami. Tešíme sa na stretnutie so spoločnosťou Zai Lab Cooperation, aby sme čo najskôr zahájili vývoj CLN-081 v Číne."

V súčasnosti boli vyvinuté a schválené TKI zamerané na mutácie EGFR, ale tieto TKI sú do značnej miery neúčinné proti inzertným mutáciám EGFR exónu 20 (Ex20ins). Medián celkového prežívania (mOS) pacientov s pokročilým NSCLC s EGFR Ex20ínmi je asi 9 mesiacov. Naproti tomu pacienti s pokročilým NSCLC s citlivými mutáciami (ako je Ex19del, L858R) majú mOS asi 40 mesiacov. Preto existuje naliehavá potreba vyvinúť nové EGFR-TKI, ktoré sa zameriavajú na mutácie Ex20ins bez ovplyvnenia EGFR divokého typu (WT), aby sa maximalizovala účinnosť a posilnilo terapeutické okno znížením toxicity riadenej WT.

CLN-081 je nový typ perorálneho inhibítora EGFR s aktivitou proti mutácii Ex20ins. Liečivo je silný inhibítor mutácie Ex20ins s vyššou selektivitou ako WT-EGFR, čo naznačuje, že jeho okno klinickej liečby môže byť širšie ako väčšina schválených / vyvíjaných EGFR-TKI.

Priebežné výsledky prvého humánneho klinického skúšania fázy 1 / 2a oznámeného na virtuálnej konferencii ESMO v septembri tohto roku ((Podrobnosti zobrazíte kliknutím: Predbežná bezpečnosť a aktivita CLN-081 v NSCLC s inzertnými mutáciami EGFR Exon 20) (Ins20)) Vrátane údajov 22 pacientov v štúdii zvyšovania dávky fázy 1 od uzávierky údajov (1. septembra 2020) je rozsah dávky 30 - 150 mg perorálne dvakrát denne. Údaje ukazujú, že CLN-081 je prijateľná bezpečnosť Tam nebola žiadna toxicita obmedzujúca dávku (DLT), žiadne nežiaduce udalosti súvisiace s liekom 3. alebo vyššieho stupňa. Najbežnejšie nežiaduce udalosti súvisiace s liekom zahŕňali kožnú vyrážku a suchú pokožku. Pozoroval sa iba jeden prípad hnačky súvisiacej s liekom 1. stupňa.

V tejto skupine liečených pacientov s NSCLC s EG20 Ex20ín (viac ako 80 | 2 pacientov dostalo 2 alebo viac možností systémovej liečby, vrátane imunoonkologických terapií a cielených terapií), boli pri viacerých dávkach pozorované pôsobivé výsledky. Podpora predbežnej protinádorovej aktivity vrátane počiatočnej dávky 30 mg. Z 22 pacientov, ktorí boli liečení, bolo 17 pacientov schopných vyhodnotiť objektívnu odpoveď v čase prerušenia údajov a 5 pacientov ešte nedosiahlo počiatočný čas skenovania. Medzi 17 pacientmi s hodnotiteľnou odpoveďou sa u 6 vyskytla objektívna remisia (celková miera remisie ORR = 35 %), z ktorých 2 potvrdili čiastočnú remisiu (PR), 3 mali čiastočné remisie, ktoré ešte nedosiahli čas potvrdzovacieho skenu, a 1 Nepotvrdená čiastočná úľava. Účinnosť zvyšných 11 pacientov sa môže hodnotiť u všetkých pacientov so stabilným ochorením (miera kontroly ochorenia DCR = 65 %) a rozsah cieľových lézií je +3 % do -21 %. Z týchto 11 pacientov bolo 9 pacientov v čase prerušenia údajov v stabilnom stave.

Je zvlášť potrebné spomenúť, že zo 4 pacientov, ktorí predtým dostávali poziotinib a / alebo TAK-788 (mobocertinib), 2 dosiahli čiastočnú remisiu (PR, 1 potvrdený, 1 nepotvrdený). Medián času pre liečbu týchto 2 pacientov bol 5 mesiacov (rozsah: 3 - 8 mesiacov).

Poziotinib (Poziotinib) chemická štruktúra (zdroj obrázku: selleck.cn)

Poziotinib je inhibítor tyrozínkinázy pan-HER vyvinutý spoločnosťou Hanmei Pharmaceutical, ktorý môže silne inhibovať EGFR Ex20iny. Luye Pharma má práva na čínskom trhu.

TAK-788 (mobocertinib) je nová generácia, silná a selektívna malá molekula TKI vyvinutá spoločnosťou Takeda, ktorá sa zameriava na inzertné mutácie EGFR a HER2 exónu 20. Stojí za zmienku, že TAK-788 (mobocertinib) bol americkým úradom FDA v apríli tohto roku udelený ako Breakthrough Drug Designation (BTD) a bol zahrnutý do „Centra pre prelomové hodnotenie liekov (CDE) Národného úradu pre lekárske výrobky (NMPA)“. ”V októbri tohto roku. Terapeutické lieky" sa používajú na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) pacientov s EGFR Ex20ínmi, ktorí v minulosti dostávali najmenej jednu systémovú chemoterapiu.

Chemická štruktúra mobocertinibu (zdroj obrázku: medchemexpress.cn)

V súčasnosti neexistuje žiadny schválený liečebný plán pre tento konkrétny typ NSCLC na celom svete. V klinickej štúdii fázy 1/2 vykazoval TAK-788 (mobocertinib, 160 mg perorálne jedenkrát denne) silnú účinnosť pri liečbe lokálne pokročilých alebo metastázujúcich pacientov s NSCLC s nádormi nesúcimi mutácie EGFR Ex20ins a predtým liečený systémovou chemoterapiou: Stredná voľné prežitie (PFS) bolo 7,3 mesiaca a celková miera odpovede (ORR) bola 43% (n=12/28). V štúdii bola bezpečnosť TAK-788 (mobocertinib) kontrolovateľná (n=72) a najčastejšími nežiaducimi účinkami súvisiacimi s liečbou boli hnačka (85%), nauzea (43%), vyrážka (36%) a zvracanie (29%)) A znížená chuť do jedla (25%).

Na začiatku tohto mesiaca a na konci tohto mesiaca spoločnosť Johnson& Johnson predložil bišpecifickú protilátku amivantamab (JNJ-61186372, JNJ-6372) americkému FDA a EU EMA na liečbu progresie ochorenia a prenosu EGFR po zlyhaní chemoterapie obsahujúcej platinu. Pacienti s metastatickým NSCLC s mutáciou Ex20ins. Ide o prvú regulačnú žiadosť podanú Európskou úniou a Spojenými štátmi americkými o liečbu pacientov s NSCLC mutáciami EGFR Ex20ins. Ak bude schválený, amivantamab sa stane prvou liečbou špecificky zameranou na EGFR Ex20ins mutantný NSCLC.

amivantamab mechanizmus účinku

V marci tohto roku bol amivantamabu udelený americkým úradom FDA aj dokument Breakthrough Drug Designation (BTD). Údaje zo štúdie CHRYSALIS fázy 1 (NCT02609776) ukázali, že u pokročilých pacientov s NSCLC s mutáciami EGFR Ex20ins vykazovala liečba amivantamabom trvalú remisiu: (1) Spomedzi všetkých hodnotiteľných pacientov bola celková miera odpovede (ORR) 36%, Medián trvania odpoveď (DOR) je 10 mesiacov a miera klinického prínosu (≥ čiastočná odpoveď [PR] + stabilita ochorenia ≥12 týždňov) je 67%; (2) Medzi hodnotiteľnými pacientmi, ktorí už predtým dostávali chemoterapiu obsahujúcu platinu, bola ORR 41%, stredná hodnota DOR 7 mesiacov a miera klinického prínosu 72%.