Ayvakit vykazuje silnú účinnosť pri liečbe pokročilých SM: Celková miera remisie je 75%!

Blueprint Medicines, partner CStone, je spoločnosť zameraná na precíznu medicínu, ktorá sa špecializuje na geneticky definované rakoviny, zriedkavé choroby a imunoterapiu rakoviny. Spoločnosť nedávno oznámila pozitívne najvyššie výsledky klinických štúdií Fáza I EXPLORER a Fáza II PATHFINDER hodnotiacich cielené protirakovinové liečivo Ayvakit (avapritinib) na liečbu pacientov s pokročilou systémovou mastocytózou (SM).

V súlade s výsledkami predtým zverejnenej štúdie EXPLORER liečba Ayvakitom významne znížila záťaž mastocytov, vykázala vysokú celkovú mieru odpovede (ORR: 75%) a mieru úplnej odpovede (CR) a trvalé klinické prínosy vrátane predĺženého celkového prežitia (OS)). V tejto štúdii bol liek Ayvakit všeobecne dobre znášaný a bezpečnosť 200 mg raz denne (QD) preukázala zlepšenie. Na základe týchto údajov plánuje spoločnosť Blueprint Medicines vo štvrtom štvrťroku 2020 predložiť americkému úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) dodatočnú novú žiadosť o liek (sNDA) pre Ayvakit na liečbu pokročilého SM.

SM je zriedkavé a oslabujúce ochorenie. Takmer všetci pacienti sú spôsobení mutáciou KIT D816V. Nekontrolovaná proliferácia a aktivácia žírnych buniek môže viesť k život ohrozujúcim komplikáciám. Z pokročilých podtypov SM je stredná hodnota celkového prežitia (OS) agresívneho SM (ASM) asi 3,5 roka a stredná hodnota OS SM s príbuznými hematologickými nádormi (SM-AHN) je asi 2 roky. Žírna bunka Stredná hodnota OS leukémie (MCL) je menej ako 6 mesiacov. Ayvakit je precízna terapia pre SM a je to jediný vysoko účinný inhibítor KIT D816V, ktorý bol u SM klinicky dokázaný.

V súčasnosti neexistuje schválená liečba, ktorá by selektívne inhibovala mutáciu KIT D816V. Inhibítor multikinázy midostaurín je schválený na liečbu pokročilého SM. Podľa kritérií IWG je ORR 28%. ORR je definovaná ako úplná remisia, čiastočná remisia alebo klinické zlepšenie.

Andy Boral, MD, hlavný lekár spoločnosti Blueprint Medicines, uviedol: „Existuje urgentná potreba nových liečebných možností na vyriešenie problému s infiltráciou žírnych buniek spojenou s pokročilým SM. Aj keď existujú terapeutické intervencie, často to vedie k rozsiahlemu poškodeniu orgánov a nízkej miere prežitia. Tieto najdôležitejšie údaje zdôrazňujú transformačné účinky, ktoré vykazuje Ayvakit: zaťaženie mastocytov pacienta je významne znížené, dlhotrvajúca odpoveď sa časom prehlbuje a celkové prežitie je v porovnaní s historickými výsledkami výrazne dlhšie. Na základe týchto pozitívnych pozitív Vo výsledku je naším cieľom rýchlo priniesť túto sľubnú terapiu pacientom s cieľom zlepšiť a predĺžiť ich životnosť nad rámec v súčasnosti dostupných liečebných postupov."

Údaje z testov EXPLORER a PIONEER:

V týchto dvoch štúdiách sa hodnotila účinnosť u 85 pacientov podľa modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM (kritériá IWG), vrátane 44 pacientov liečených začiatočnou dávkou 200 mg jedenkrát denne (QD). Termín pre správu najlepších výsledkov: Štúdia EXPLORER je 27. mája 2020, štúdia PHTHFINDER je 23. júna 2020 a hodnotenie zmierňovania preskúmané centrom bude dokončené v septembri 2020. Koncový bod registrácie je založený na centrálnom preskúmaní celkového miera odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DOR). ORR je definovaná ako úplná remisia, čiastočná remisia alebo klinické zlepšenie úplného alebo čiastočného obnovenia počtu periférnych krvi (CR / CRh). Všetky hlásené klinické odpovede boli potvrdené.

V štúdii EXPLORER bolo možné hodnotiť remisiu u 53 pacientov, stredná doba sledovania bola 27,3 mesiaca, ORR bola 76% (95% CI: 62%, 86%) a 36% pacientov dosiahnuté CR / CRh. Medián DOR bol 38,3 mesiaca (95% CI: 21,7 mesiaca, NE). Medián OS nemožno odhadnúť (95% CI: 46,9 mesiacov, NE).

Predbežne stanovená predbežná analýza štúdie PHTHFINDER ukázala, že u 32 pacientov možno hodnotiť remisiu s mediánom času sledovania 10,4 mesiaca, ORR 75% (95% CI: 57%, 89%) a 19 % pacientov dosiahlo CR / CRh. Údaje navyše ukázali, že úľava sa časom prehlbovala, a to v miere zodpovedajúcej skúške EXPLORER. Medián DOR sa nedá odhadnúť (95% CI: NE, NE) a OS sa nehodnotil z dôvodu doby zaradenia pacientov do štúdie PHTHFINDER. Hlavné výsledky štúdie PHTHFINDER sú založené na vopred naplánovanej analýze na vyhodnotenie nadradenosti Ayvakitu a predtým hlásenej ORR (28%) multikinázového inhibítora midostaurínu na základe kritérií IWG. Predbežná analýza dosiahla primárny cieľový ukazovateľ (p=0,0000000016).

V agregovanej analýze účinnosti zo skupiny s dávkou 200 mg QD bolo možné vyhodnotiť účinnosť u 44 pacientov a stredná doba sledovania bola 10,4 mesiaca. V tejto skupine bola ORR 68% a 18% pacientov dosiahlo CR / CRh.

Bezpečnostné údaje zodpovedali skôr uvedeným výsledkom a nepozorovali sa žiadne nové signály. Ayvakit je všeobecne dobre tolerovaný a väčšina nežiaducich udalostí (AE) je hlásená ako stupeň 1 alebo 2. V štúdiách EXPLORER a PHTHFINDER Ayvakit ukázal, že v porovnaní so všetkými dávkami sa znášanlivosť zlepšila pri počiatočnej dávke 200 mg QD. V týchto dvoch štúdiách 8,1% pacientov vysadilo Ayvakit kvôli nežiaducim udalostiam súvisiacim s liečbou (TRAE).

Výsledky predtým publikovanej štúdie EXPLORER ukázali, že preexistujúca závažná trombocytopénia (podľa odhadov Blueprint Medicines sa vyskytuje u približne 10% - 15% pacientov s pokročilým SM) a začiatočná dávka 300 mg QD alebo vyššia je intrakraniálne krvácanie ( ICB) Rizikové faktory. Na základe týchto údajov spoločnosť Blueprint Medicines implementovala pokyny pre liečbu v štúdiách EXPLORER a PATHFINDER, vrátane kritérií vylúčenia pre už existujúcu závažnú trombocytopéniu, rutinného monitorovania krvných doštičiek a pokynov pre núdzové prerušenie liečby pri závažnej trombocytopénii. Zo 76 pacientov v štúdii EXPLORER a PATHFINDER bez preexistujúcej závažnej trombocytopénie mali 2 pacienti (2,6%) príhodu ICB. Tieto dva nežiaduce účinky boli 1. stupňa a asymptomatické. Tieto údaje o bezpečnosti overujú klinický dopad pokynov pre riadenie liečby.

Aktívnou farmaceutickou zložkou Ayvakitu je avapritinib, ktorý môže selektívne a silne inhibovať KIT a PDGFRA mutantné kinázy. Liečivo je inhibítor typu I určený na zameranie aktívnej konformácie kinázy; všetky onkogénne kinázy signalizujú prostredníctvom tejto konformácie. Ukázalo sa, že avapritinib má širokú škálu inhibičných účinkov na mutácie KIT a PDGFRA súvisiace s GIST, vrátane silnej aktivity proti aktivácii mutácií slučky súvisiacej s rezistenciou na v súčasnosti schválené liečby.

V porovnaní so schválenými inhibítormi multikináz je avapritinib významne selektívnejší pre KIT a PDGFRA ako iné kinázy. Okrem toho je avapritinib jedinečne navrhnutý tak, aby sa selektívne viazal a inhiboval KIT s mutáciou D816, ktorá je bežným pôvodcom ochorenia u približne 95% pacientov so systémovou mastocytózou (SM). Predklinické štúdie preukázali, že avapritinib môže silne inhibovať KIT D816V so subnanomolárnou účinnosťou a má minimálnu mimotelovú aktivitu.

Ayvakit bol schválený americkým FDA v januári 2020 na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST, ktorí sú nositeľmi mutácie v exóne 18 génu alfa (PDGFRA) receptora pre rastový faktor odvodený z krvných doštičiek (vrátane mutácie PDGFRA D842V). Stojí za zmienku, že Ayvakit je prvou presnou terapiou schválenou pre GIST a prvým liekom s vysokou aktivitou proti GIST s mutáciou v exóne 18 génu PDGFRA.

Spoločnosť CStone Pharmaceuticals dosiahla exkluzívnu spoluprácu a licenčnú dohodu so spoločnosťou Blueprint Medicines a získala práva na vývoj a komercializáciu troch kandidátov na lieky vrátane Ayvakitu vo Veľkej Číne. V marci tohto roku spoločnosť CStone Pharmaceuticals oznámila predloženie novej žiadosti o zaradenie lieku pre avapritinib na Tchaj-wan v Číne. V apríli tohto roku spoločnosť CStone Pharmaceuticals oznámila, že Národná správa pre lekárske výrobky (NMPA) prijme žiadosti o nový liek avapritinib, ktoré sa budú vzťahovať na 2 indikácie, a to: (1) Na liečbu pacientov prenášajúcich z doštičiek receptor rastového faktora alfa ( PDGFRA) Dospelí pacienti s neresekovateľným alebo metastatickým GIST s mutáciami v exóne 18 (vrátane mutácie PDGFRA D842V); (2) Dospelí pacienti s neresekovateľným alebo metastatickým GIST štvrtej línie. Toto je prvá nová žiadosť o zaradenie do zoznamu liekov CStone&# 39 akceptovaná NMPA, ktorá predstavuje dôležitý krok v komerčnej transformácii spoločnosti&# 39.