Darovasertib Pri liečbe metastatického uveálneho melanómu (MUM): 1-ročná miera prežitia je až 57%!

IDEAYA Biosciences je precízna onkologická spoločnosť zameraná na výskum a vývoj syntetických smrteľných liekov. Spoločnosť nedávno oznámila údaje o prebiehajúcej klinickej štúdii fázy 1/2 (NCT03947385). Štúdia hodnotila monoterapiu darovasertibom (IDE196) a kombináciu s binimetinibom na liečbu solídnych nádorov vrátane metastatického uveálneho melanómu (MUM) a kožného melanómu.

Výsledky ukázali, že jednorazová liečba MUM darovasetibom preukázala silný účinok s jednoročnou mierou prežitia 57% (historické údaje 37%) a medián celkového prežívania (OS) 13,2 mesiaca (historické údaje približne 7 mesiacov). Okrem toho dva prípady čiastočnej remisie (ORR = 22 %) v kombinovanej liečbe darovaseertibom a binimetinibom, zatiaľ čo historické údaje boli 0- 5%.

Chemická štruktúra darovasertibu (zdroj obrazu: selleckchem.com)

Darovasertib je silný a selektívny inhibítor malých molekúl PKC v klinickom štádiu. PKC je proteínkináza, ktorá pôsobí na následnú liečbu Gtpase GNAQ a GNA11. IDEAYA získala exkluzívnu globálnu licenciu darovasetib od spoločnosti Novartis. Predtým Novartis vykonal klinickú skúšku fázy 1 na liečbu MUM.

MUM je typ rakoviny očí s vysokou frekvenciou génových mutácií GNAQ alebo GNA11, čo vedie k závislosti od aktivity PKC. Klinická štúdia fázy 1 vykonaná spoločnosťou Novartis preukázala skorú klinickú aktivitu a znášanlivosť darovaseertibu. V súčasnosti IDEAYA vykonáva niekoľko klinických štúdií na vyhodnotenie monoterapie darovasertibom a kombinovaných terapií na liečbu rôznych nádorov s mutáciami aktivujúcimi GNAQ/ GNA11, vrátane MUM, kožného melanómu a kolorektálneho karcinómu.

Meredith McKeanová, MD, docentka výskumu melanómu a rakoviny kože vo Výskumnom ústave Sarah Cannon v Tennessee, uviedla: "Pri liečbe MUM sú údaje o ročnej miere prežitia monoterapie darovasetibom veľmi povzbudivé a vynikajúce. Kvôli historickej miere prežitia choroby. Okrem toho kombinácia darovaseertibu a binimetinibu pri liečbe skorej čiastočnej remisie MUM je tiež veľmi vzrušujúca a historická miera odpustenia sa pohybuje od 0 do nízkej po strednú jednocifernú percentuálnu hodnotu. Tešíme sa na zrelosť súboru údajov.

1. Klinická účinnosť darovasertibu ako jedinej látky pri liečbe solídnych nádorov

apríla 2021 bolo do klinického skúšania fázy 1/2, ktoré uskutočnili spoločnosti IDEAYA a Novartis, zaradených celkovo 81 prípadov MUM, ktorí dostávali liečbu darovaseertibom s jednou sprostredkovateľkou dvakrát denne, pacienti a 7 pacienti s kožným melanómom. Podľa verzie 1. Nahlásené údaje sú predbežné a sú založené na odomknutej databáze. Hodnotenie a sledovanie skupiny na monoterapiu klinického skúšania stále pokračuje.

Predbežné výsledky ukázali, že: (1) 1- ročná miera celkového prežívania (OS) pozorovaná u pacientov v druhej línii, v tretej línii a ťažkej predliezaní (predtým dostávala 7- 8 programov) pacientov s MUM bola 57% (95% CI: 44%), 69%), medián celkového prežívania (OS) bol 13, 2 mesiacov. V podobnej populácii MUM bola 1- ročná miera OS 37% a medián OS 7 mesiacov. (2) Spomedzi 75 hodnotiteľných pacientov s MUM malo 61% (n=46) zníženie objemu nádoru, 20% (n=15) cieľové zníženie lézie o >30% a 1 prípad potvrdil úplnú remisiu. (3) V kožnej melanómovej kohorte malo 80% (n=4) hodnotiteľných pacientov (n=5) znížený objem nádoru a 1 potvrdenú čiastočnú remisiu. (4) Celková bezpečnosť monoterapie darovaseertibom je v súlade s predchádzajúcimi správami, vrátane hlavnej bežnej, ale zvládnuteľnej gastrointestinálnej toxicity a hypotenzie.

2. Klinická účinnosť darovasertibu a binimetinibu pri liečbe MUM

Kombinácia darovasertibu a binimetinibu sa hodnotí na základe dohody o spolupráci v klinickom skúšaní a dodávke liekov podpísanej so spoločnosťou Pfizer, ktorú revidovali dve spoločnosti s cieľom podporiť cieľ približne 40 pacientov v skupine kombinovanej liečby darovasertibu a binimetinibu Zapojiť sa do skupiny.

apríla 2021 bolo do kombinovanej štúdie darovaseertib a binimetinib zaradených 24 pacientov s MUM a 8 pacientov sa zúčastnilo kohortovej štúdie fázy 1/2. Nahlásené údaje sú predbežné a sú založené na odomknutej databáze. Prebiehajú klinické štúdie kombinácie darovasertibu a binimetinibu.

Predbežné výsledky ukázali, že: (1) Podľa usmernení RECIST 1.1 2 prípady (22 %) u 9 pacientov s MUM, ktorí dostali aspoň 2 snímky po základnej čiare, sa pozorovala čiastočná remisia, vrátane 1 potvrdenej čiastočnej remisie a 1 nepotvrdenej čiastočnej remisie. Zmiernenie (-40,5 %) (2) 79 % hodnotiteľných pacientov s MUM, ktorí dostali aspoň jeden post-východiskový sken, preukázalo zmršťovanie nádoru. Údaje o celkovej miere odpovedí (ORR) ešte nie sú zrelé a následné opatrenia stále pokračujú. (3) Kombinovaná dávka pre rozšírenie dávky fázy 1/2 sa vyberá na základe očakávaní aktivity a celkovej tolerancie vo väčšej liečebnej kohorte. (4) U pacientov s MUM pozorované nežiaduce účinky súvisiace s liečbou kombinovaného arovasetibu a binimetinibu zahŕňajú najmä: nauzeu, vracanie, hnačku, vyrážku, edém, zvýšenie AST/ ALT a zvýšenie CK (>10%); nízky krvný tlak (<>

Stratégia klinického vývoja IDEAYA u MUM sa zameriava na kombináciu darovasertibu, vrátane kombinácie s inhibítorom MEK binimetinib, a samostatnej klinickej štúdie s inhibítorom cMET krizotinibom (krizotinib). Každá štúdia je založená na spolupráci so spoločnosťou Pfizer pri klinických skúškach a dohodách o dodávke liekov.