Výbor EU CHMP odporúča schválenie onuregu (azacitidínu)

Bristol- Myers Squibb (BMS) nedávno oznámil, že Výbor Európskej agentúry pre lieky (EMA) pre lieky na humánne použitie (CHMP) vydal pozitívne hodnotenie, ktoré naznačuje, že liek Onureg (Azacitidine 300 mg tablety, CC- 486) by sa mal schváliť. Ako perorálna udržiavacia liečba prvej línie sa používa na liečbu úplnej remisie (CR) alebo úplnej remisie (CRi) s neúplným zotavením počtu krvných doštičiek po indukčnej liečbe (s konsolidačnou liečbou alebo bez nej) a je nevhodná alebo nevhodná pre hematopoetické kmeňové bunky Dospelí pacienti s akútnou myeloidnou leukémiou (AML) podstupujúci transplantáciu (ASCT). Stanoviská výboru CHMP sa teraz predložia Európskej komisii (EK) na preskúmanie, ktorá zvyčajne prijme konečné rozhodnutie o preskúmaní do dvoch mesiacov.

Ak bude Onureg schválený, stane sa prvou a jedinou jednou perorálnou udržiavacej liečbou prvej línie v Európe, ktorá sa môže použiť na liečbu pacientov so širokým podtypom AML v prvej remisii. Po uvedení onuregu sa bude zaoberať naliehavými zdravotnými potrebami skupiny pacientov s AML pre nový plán udržiavacej liečby. Údaje z pivotnej štúdie QUAZAR AML- 001 ukázali, že u pacientov s prvou remisiou AML preukázala udržiavacia liečba Onuregom v prvej línii významný prínos celkového prežívania (OS) a prežívania bez rekurencie (RFS) v porovnaní s placebom. Analýza podskupín ukázala, že prínos OS bol konzistentný u pacientov s CR alebo CRi.

V Spojených štátoch bol Liek Onureg schválený FDA v septembri 2020 na pokračujúcu liečbu dospelých pacientov s AML, ktorí boli v remisii po prvýkrát, konkrétne: na intenzívnu indukciu chemoterapie na dosiahnutie úplnej remisie (CR) po prvýkrát alebo úplného zotavenia počtu krviniek. Pokračovanie v liečbe dospelých pacientov s AML, ktorí sú v remisii (CRi) a nemôžu dokončiť intenzívnu liečebnú liečbu (ako je ASCT). AML je jednou z najčastejších akútnych leukémií u dospelých.

Stojí za zmienku, že Onureg je prvá a jediná pokračujúca liečba AML schválená FDA pre pacientov v remisii. Onureg bol schválený prostredníctvom procesu prioritného preskúmania. Pokiaľ ide o lieky, Onureg môže pokračovať, kým choroba nepotrvá alebo sa nevydá neprijateľná toxicita. Vzhľadom na významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch onureg nemá nahrádzať intravenózny alebo subkutánny azacitidín.

Liečivo Onuregu je CC- 486 (azacitidín), čo je perorálne hypometylačné činidlo, ktoré sa môže viazať na DNA a RNA, čo umožňuje kontinuálnu epigenetickú reguláciu v dôsledku dlhodobej expozície. V súčasnosti sa liek vyvíja ako epigenetický modifikátor na liečbu rôznych hematologických nádorov. Predpokladá sa, že hlavným mechanizmom účinku lieku je hypometylácia DNA a priama cytotoxicita na abnormálne hematopoetické bunky v kostnej dreni. Hypometylácia môže obnoviť normálnu funkciu génov nevyhnutných pre diferenciáciu a proliferáciu.

Chemická štruktúra Onureg-azacitidín

AML je najbežnejším typom akútnej leukémie. AML začína v kostnej dreni, ale rýchlo vstupuje do krvného obehu. Na rozdiel od normálneho vývoja krvných buniek, pri AML môže rýchla akumulácia abnormálnych bielych krviniek v kostnej dreni interferovať s produkciou normálnych krviniek, čo vedie k zníženiu zdravých bielych krviniek, červených krviniek a krvných doštičiek. AML je komplexné a rozmanité ochorenie, ktoré súvisí s rôznymi génmi mutácií. Ak sa nelieči, stav sa zvyčajne rýchlo zhoršuje.

Novodiagnostikovaným dospelým pacientom s AML sa zvyčajne dá dosiahnuť úplná remisia indukčná chemoterapia, ale mnohí pacienti sa vrátia a zažijú zlé výsledky. Pacienti v remisii naliehavo potrebujú liečebný plán, ktorý môže znížiť riziko recidívy a predĺžiť celkové prežívanie.

Pozitívne stanoviská výboru CHMP k preskúmaniu sú založené na výsledkoch účinnosti a bezpečnosti kľúčovej štúdie fázy III QUAZAR AML- 001. Štúdia sa uskutočnila u novodiagnostikovaných pacientov s AML, ktorí dosiahli prvú úplnú remisiu (CR alebo CRi) po intenzívnej indukčnej chemoterapii a v čase skríningu neboli vhodní na ASCT. Hodnotila účinnosť a bezpečnosť Onuregu ako udržiavacej liečby v prvej línii. Výsledky ukázali, že v porovnaní s placebom Onureg signifikantne zlepšil celkové prežívanie (OS, primárny koncový ukazovateľ) o takmer 10 mesiacov pri udržiavacej liečbe prvej línie (medián OS: 24, 7 mesiacov vs. 14, 8 mesiacov, p=0, 0009), Prežívanie bez recidívy (RFS, kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) sa významne zvýšilo o viac ako dvojnásobok (medián PFS: 10, 2 mesiacov vs 4, 8 mesiacov, p =0, 0001) a výsledky boli štatisticky a klinicky významné zlepšenia.

Noah Berkowitz, MD, senior viceprezident pre rozvoj hematológie v Bristol-Myers Squibb povedal: "Európa naliehavo potrebuje možnosti udržiavacej liečby, ktoré predlžujú celkové prežitie pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou, najmä perorálnymi režimami, ktoré sa môžu užívať doma. Hoci mnoho akútnych myeloidných leukémií Pacienti dostanú remisiu prostredníctvom indukčnej liečby, ale dĺžka remisie liečby môže byť krátka a riziko recidívy je stále vysoké, najmä u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu kmeňových buniek. Tešíme sa na rozhodnutie Európskej komisie a zaviazali sme sa poskytovať inovatívne terapie, Na základe zlepšenia dlhodobej prognózy pacientov je Onureg poskytovaný vhodným pacientom."

QUAZAR AML- 001 je medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III. Zaradení pacienti boli vo veku ≥55 rokov, de novo alebo sekundárna akútna myeloidná leukémia, stredne alebo vysokoriziková cytogenetika, prvá úplná remisia (CR) alebo úplná remisia s neúplným zotavením krvi (CRi) po intenzívnej indukčnej chemoterapii. V závislosti od rozhodnutia skúšajúceho pacient dostal pred začatím štúdie intenzívnu indukčnú chemoterapiu s konsolidačnou chemoterapiou alebo bez nej a pred začatím štúdie sa nepovažoval za kandidáta na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT).

Po intenzívnej indukčnej chemoterapii dosiahlo CR 81% pacientov a 19% pacientov dosiahlo CRi. 80% pacientov dostalo pred účasťou v štúdii aspoň jeden cyklus konsolidačnej liečby. 472 pacientov bolo náhodne rozdelených do dvoch skupín v pomere 1: 1 a dostávali: liečbu Onuregom 300 mg (n=238), liečbu placebom (n=234) raz denne, každý cyklus liečby počas 14 dní, každých 28 dní je cyklus. V štúdii pacienti naďalej dostávajú liečbu až do neprijateľnej toxicity alebo progresie ochorenia.

S mediánom následného sledovania 41, 2 mesiacov skupina liečená Liekom Onureg preukázala signifikantné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa OS v porovnaní so skupinou s placebom. Medián OS z časového bodu randomizácie v skupine liečenej Onuregom bol 24, 7 mesiacov, zatiaľ čo v skupine s placebom bol 14, 8 mesiacov (p=0, 0009; HR =0,69 [95 % IS: 0,55; 0,86]). Pokiaľ ide o kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ RFS, medián RFS bol 10, 2 mesiacov v skupine liečenej Onuregom a 4, 8 mesiaca v skupine s placebom (p=0, 0001; HR =0,65 [95 % IS: 0,52; 0,81]). Bez ohľadu na kategóriu cytogenetického rizika, predchádzajúci stav konsolidácie alebo stav CR/ CRi v čase registrácie sa OS a RFS v skupine liečenej Onuregom zlepšili v porovnaní so skupinou s placebom. V porovnaní so skupinou s placebom zostala kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL) v skupine liečenej Onuregom nezmenená oproti východiskovej hodnote.

Onuregov medián liečebného cyklu je 12 cyklov (1- 80) a placebo je 6 cyklov (1- 73). Najčastejšími nežiaducimi udalosťami vo všetkých stupňoch Onuregu a placeba boli nauzea (65% oproti 24%), vracanie (60% oproti 10%) a hnačka (50% oproti 22%). Najčastejšími nežiaducimi udalosťami stupňa 3- 4 CC- 486 a placeba boli neutropénia (41% oproti 24%), trombocytopénia (23% oproti 22%) a anémia (14% oproti 13%). infekcií, ktoré sa vyskytli u 17 % a 8 % pacientov v dvoch skupinách v uvedenom poradí. 13% a 4% pacientov v skupine liečenej Onuregom a v skupine s placebom prerušili liečbu kvôli AE.