Inhibítor Belumosudil má silný účinok a spoločnosť BioNova Pharma má práva voči Číne!

Spoločnosť Kadmon Holdings nedávno oznámila, že výsledky klinického skúšania fázy 2a KD025-208 (NCT02841995) hodnotiaceho belumosudil (KD025) na liečbu chronickej choroby štep proti hostiteľovi (cGVHD) boli publikované v top časopise v oblasti onkológie „GG"; Journal of Clinical Oncology&"; (Journal of Clinical Oncology). klinickej onkológie). K článku pozri: Inhibícia ROCK2 s belumosudilom (KD025) na liečbu chronickej choroby štep versus hostiteľ.

belumosudil je perorálny selektívny inhibítor rho-asociovaného špirálovitého proteínu kinázy 2 (ROCK2). Nová aplikácia lieku (NDA) na liečenie cGVHD prechádza prioritným preskúmaním americkým FDA. Cieľovým dátumom zákona o poplatkoch za užívanie liekov na predpis (PDUFA) je 30. augusta 2021. V októbri 2018 FDA udelila označenie prelomového lieku belumosudil (BTD) na liečbu pacientov s cGVHD, ktorí dostali 2 alebo viac systémových terapií, ktoré zlyhali . Okrem toho FDA udelil belumosudilu označenie ojedinelých liekov (ODD) na liečbu cGVHD.

V novembri 2019 spoločnosti BioNova Pharma a Kadmon dosiahli strategickú spoluprácu a získali exkluzívny klinický vývoj a komercializáciu belumosudilu (vývojový kód Yehui Pharma: BN101) na liečbu choroby štep proti hostiteľovi (GVHD) v Číne. Podľa informácií získaných z Centra pre hodnotenie liekov (CDC) Čínskeho národného úradu pre lekárske výrobky (NMPA) získali tablety BN101 v júni 2020 licenciu implikovanú pre klinické skúšanie CDE a indikáciou liečby je cGVHD.

Prezident a generálny riaditeľ spoločnosti Kadmon, Harlan W. Waksal, MD, povedal:&„; Naša prvá klinická štúdia o cGVHD ukazuje, že belumosudil môže mať zmysluplné a dlhotrvajúce účinky u pacientov so žiaruvzdorným cGHVD a má veľmi dobrú znášanlivosť. Tieto pozitívne výsledky sa replikovali v kľúčových klinických štúdiách ROCKstar&# 39 a podporujú schopnosť belumosudilu. V súčasnosti pacienti s cGVHD nevyhnutne potrebujú novú liečbu. Ak bude schválený, belumosudil prinesie týmto pacientom zmysel Klinické výhody."

belumosudil (KD025) chemická štruktúra a mechanizmus účinku

cGVHD je častou smrteľnou komplikáciou po transplantácii krvotvorných kmeňových buniek. V cGVHD transplantované imunitné bunky (štepy) napádajú bunky&pacienta (hostiteľa) a spôsobujú zápal a fibrózu vo viacerých tkanivách, ako je pokožka, ústa, oči, kĺby, pečeň, pľúca, pažerák a gastrointestinálny trakt. V Spojených štátoch je v súčasnosti asi 14 000 prípadov pacientov s cGVHD a každý rok pribudne asi 5 000 nových pacientov.

belumosudil je selektívny perorálny inhibítor Rho-asociovanej špirálovitej proteínovej kinázy 2 (ROCK2), čo je signálna dráha, ktorá reguluje imunitnú odpoveď a fibróznu dráhu. belumosudil inhibuje signálnu dráhu ROCK2, môže down-regulovať prozápalové bunky Th17, zvyšovať regulačné T (Treg) bunky, vyvážiť imunitnú odpoveď a liečiť imunitnú dysfunkciu. Okrem cGVHD sa belumosudil hodnotí aj v klinickej štúdii fázy 2 (KD025-209) na liečbu dospelých pacientov so systémovou sklerózou (SSc). V roku 2020 FDA udelila belumosudilu označenie na liečbu ojedinelých liekov (ODD) na liečbu SSc.

KD025-208 je otvorená štúdia fázy 2a objavovania dávky, do ktorej bolo zaradených 54 pacientov s cGVHD, ktorí predtým dostávali 1-3 terapie. Údaje ukázali, že v 3 kohortách pacientov bola celková celková miera odpovede (ORR) 65%. Remisia sa pozorovala vo všetkých podskupinách pacientov, vrátane pacientov so zapojením 4 alebo viacerých orgánov. U pacientov v remisii vykazovali trvalú remisiu so strednou dobou remisie (DOR) 35 týždňov. Navyše podľa skóre škály príznakov Lee-cGVHD zníženého najmenej o 7 bodov má 50% respondentov klinicky významné zlepšenie symptómov. Preukázalo sa tiež, že belumosudil znižuje užívanie steroidov, pričom 67% pacientov je schopných znížiť dávku steroidov a 19% pacientov úplne vysadí steroidy. V tejto štúdii bol belumosudil dobre tolerovaný vo všetkých skupinách a nepozorovali sa žiadne závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liekom a nezvýšilo sa riziko infekcie.

belumosudil NDA je podporený pozitívnymi výsledkami kľúčového klinického skúšania ROCKstar (KD025-213, NCT03640481). Toto je randomizovaná, multicentrická, otvorená štúdia fázy 2 uskutočnená u dospelých a dospievajúcich s cGVHD, ktorí predtým podstúpili najmenej dve systémové liečby. V štúdii boli pacienti náhodne rozdelení do dvoch skupín a dostávali belumosudil 200 mg jedenkrát denne (200 mg QD) a 200 mg dvakrát denne (200 mg BID), 66 pacientov v každej skupine. Ak v tejto štúdii dolná hranica 95% CI celkovej miery odpovede (ORR) presiahne 30%, dosiahne sa štatistická významnosť. Predtým oznámené výsledky ukázali, že v priebežnej analýze (október 2019) uskutočnenej 2 mesiace po dokončení registrácie pacienta&# 39, štúdia dosiahla koncový bod ORR. Údaje ukazujú, že ORR skupiny KD025 200 mg QD a 200 mg BID bolo 64% (95% CI: 51%, 75%, pGG <0,0001) a="" 67%="" (95%="" ci:="" 54%,="" 78%,=""><; 0,0001).="" údaje="" sú="" štatisticky="" významné="" a="" klinicky="">

Dvanásťmesačné údaje štúdie boli oznámené na 47. výročnom stretnutí Európskej spoločnosti pre transplantáciu krvi a kostnej drene (EBMT2021) v marci 2021 (pozri: ROCKstar: Belumosudil v cGVHD - diapozitívy EBMT 2021). Výsledky ukazujú, že: do 12 mesiacov bola v následnej analýze ORR skupiny KD025 200 mg QD a 200 mg BID 73% (95% CI: 60%, 83%, pGG <; 0,0001)="" a="" 77%="" (95="" %="" ci:="" 65%,="" 87%,=""><; 0,0001)),="" údaje="" majú="" klinický="" význam="" a="" štatistickú="" významnosť.="" okrem="" toho="" sa="" remisia="" liečby="" pozorovala="" vo="" všetkých="" kľúčových="" podskupinách="" pacientov="" a="" úplná="" remisia="" sa="" pozorovala="" vo="" všetkých="" postihnutých="" orgánových="" systémoch="" (vrátane="" pľúc),="" vrátane="" orgánov="" s="" fibrotickým="">

Belumosudil dosahoval dobré výsledky vo všetkých sekundárnych cieľových ukazovateľoch: dlhodobá remisia s mediánom DOR 50 týždňov a 60% pacientov malo čas remisie ≥20 týždňov. Miera prežitia bez zlyhania (FFS) za 12 mesiacov bola 58%. U 60% pacientov bolo pozorované klinicky významné zlepšenie skóre Lee Symptom Scale (LSS) (miera kvality života) oproti východiskovej hodnote. 64% pacientov dokázalo znížiť dávky kortikosteroidov a 21% pacientov úplne prerušilo liečbu kortikosteroidmi. Belumosudil bol dobre tolerovaný a nežiaduce udalosti zodpovedali očakávaniam u pacientov s cGVHD.

Vyšetrovateľ výskumu ROCKstar, predseda riadiaceho výboru ROCKstar, hlavný lekár Cancer Center pre Vanderbilt-Ingram (VICC) a profesor medicíny na Vanderbilt University Medical Center Madan Jagasia predtým uviedol:" cGVHD je hlavný nespokojný V oblasti lekárskych potrieb preukázal belumosudil presvedčivé výsledky v liečbe pokročilých cGVHD. Dôležité je, že belumosudil je veľmi dobre tolerovaný, čo účastníkom štúdie umožňuje dodržiavať liečbu a získať zmysluplnú terapeutickú úľavu. Tieto Výsledky ukazujú, že ak bude schválený, belumosudil má potenciál stať sa základným kameňom modelu liečby cGVHD a prinesie zmysluplné a trvalé výhody pacientom s týmto závažným ochorením."