Klinická štúdia fázy 3 s lumasiranom v liečbe primárnej kyseliny hyperoxalovej typu 1 (PH1) v pediatrii bola úspešná!

Alnylam Pharmaceuticals je svetovým lídrom vo vývoji terapie RNAi. Jeho liek Onpattro (patisiran, intravenózny prípravok) bol schválený v auguste 2018 a stal sa prvým liekom RNAi schváleným pre marketing od objavenia fenoménu RNAi pred 20 rokmi. V novembri 2019 bol schválený liek Givlaari (givosiran, subkutánny prípravok), ktorý sa stal druhým globálne schváleným liekom RNAi. V súčasnosti spoločnosť&# 39, ďalší liek RNAi lumasiran, prechádza prioritným preskúmaním americkým FDA a urýchleným schválením EMA Európskej únie. Tento liek sa používa na liečbu primárnej hyperoxalúrie typu 1 (PH1). FDA určila cieľový dátum akcie na 3. decembra 2020.

Nedávno spoločnosť Alnylam oznámila pozitívne výsledky pediatrickej štúdie fázy 3 ILLUMINATE-B hodnotiacej lumasiran pri liečbe pacientov s PH1. Toto je siedma štúdia fázy 3 s liekom RNAi s pozitívnymi výsledkami v klinických skúškach a prvá štúdia s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť liekov s RNAi pri liečbe detí mladších ako 6 rokov (vrátane kojencov).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) je jednoramenná otvorená multicentrická štúdia fázy 3, ktorá prijala 18 pacientov s PH1 vo veku do 6 rokov (rozsah: 3 - 72 mesiacov) v 9 výskumných centrách v 5 krajinách sveta Pediatrickí pacienti. V štúdii sa lumasiran podával podľa dávkovacieho režimu založeného na hmotnosti.

Výsledky ukázali, že v 6. mesiaci mala liečba lumasiranom za následok klinicky významné zníženie pomeru oxalát: kreatinín v moči v porovnaní s východiskovou hodnotou. Pokles kyseliny šťaveľovej v moči v porovnaní s východiskovou hodnotou je konzistentný vo všetkých troch hmotnostných kategóriách (menej ako 10 kg; 10 kg až 20 kg a 20 kg alebo viac). Lumasiran tiež vykázal pozitívne výsledky v sekundárnych koncových bodoch, vrátane ďalších meraní moču a oxalátu v plazme. V štúdii sa nevyskytli žiadne závažné nežiaduce udalosti súvisiace so skúmaným liekom a celková bezpečnosť a znášanlivosť lumasiranu boli v súlade s tými, ktoré sa pozorovali v štúdii LIMITENT-A. Kompletné výsledky výskumu ILLUMINATE-B budú oznámené na virtuálnej konferencii ASN 22. októbra 2020.

PH1 (Zdroj obrázku: era-edta.org)

Dr. Pritesh J. Gandhi, viceprezident a generálny manažér projektu lumasiran Alnylam&# 39, povedal:" S potešením oznamujeme tieto pozitívne výsledky a veríme, že tieto výsledky prinesú nádej mnohým rodinám postihnutým PH1 . Bezpečnosť a účinnosť lumasiranu V súlade s výskumnými správami u pacientov vo veku 6 rokov a starších sa dokázalo, že lumasiran môže významne znížiť produkciu kyseliny šťaveľovej v pečeni všetkých vekových skupín. Veríme, že to môže vyriešiť inherentný patofyziologický problém PH1. V súčasnosti je starostlivosť o deti a kojencov s diagnostikovanou PH1. Normy sú veľmi náročné, vrátane častej potreby zavedenia gastrostomickej sondy pre nadmernú hydratáciu. U pacientov, u ktorých sa rozvinula pokročilá choroba, existuje riziko dialýzy a prípadne orgánových transplantácia. Preto sa domnievame, že hladina kyseliny šťaveľovej v moči je významná. Zníženie má potenciál mať pozitívny vplyv na progresiu ochorenia a liečbu u veľmi mladých pacientov."

Kim Hollander, výkonná riaditeľka Nadácie oxalózy a hyperoxalúrie, uviedla: „Výsledky ILUMINATE-B ukazujú nádej pre rodiny mnohých detí postihnutých PH1. To je obzvlášť povzbudzujúce, pretože deti, ktoré majú len niekoľko mesiacov, môžu mať úžitok z liečby poskytovanej lumasiranom na kontrolu produkcie kyseliny šťaveľovej zo zdroja. Ďakujeme spoločnosti Alnylam za trvalý záväzok voči komunite PH1 a ​​za navrhnutie a úspešné spustenie projektu pre skupiny zvlášť zraniteľných pacientov - štúdium batoliat a detí."

PH1 je veľmi zriedkavé, progresívne a devastujúce ochorenie, ktoré postihuje obličky a ďalšie dôležité orgány. Choroba je spôsobená nadmernou tvorbou kyseliny šťaveľovej. Zvýšené hladiny kyseliny šťaveľovej v moči súvisia s progresiou do konečného štádia ochorenia obličiek a s ďalšími systémovými komplikáciami. PH1 môže spôsobiť zlyhanie obličiek, má značnú chorobnosť a úmrtnosť a neexistuje schválený liek. Súčasné liečebné metódy nemôžu zabrániť nadprodukcii oxalátu, iba znížiť poškodenie obličiek a oddialiť progresiu ESKD. PH1 ovplyvňuje kojencov, deti a dospelých. Pacienti čelia opakovaným a bolestivým príhodám kalkulu, ako aj progresívnemu a nepredvídateľnému poklesu funkcie obličiek, čo nakoniec vedie k terminálnemu ochoreniu obličiek, ktoré si vyžaduje intenzívnu dialýzu ako mostík pre duálnu transplantáciu pečene / obličiek. . PH1 sa zvyčajne vyvíja v detstve a vyžaduje si okamžitý a efektívny zásah. Pokročilí pacienti nemajú inú možnosť ako dialýzu. Transplantácia pečene je v súčasnosti jedinou liečbou, ktorá umožňuje vyriešiť hlavnú príčinu ochorenia.

Lumasiran je subkutánne liečivo RNAi zamerané na hydroxykyselinu oxidázu 1 (HAO1) ​​vyvinuté na liečbu primárnej hyperoxalúrie typu 1 (PH1). HAO1 kóduje glykolát oxidázu (GO). Preto umlčaním HAO1 a vyčerpaním enzýmov GO môže lumasiran inhibovať a normalizovať produkciu kyseliny šťaveľovej (metabolit priamo zapojený do patofyziológie PH1) v pečeni, čím potenciálne bráni progresii ochorenia PH1.

Lumasiran je prvou liečbou, ktorá preukázala významné zníženie vylučovania oxalátov v moči. Výsledky štúdie III. ILUMINÁT-A (NCT03681184) potvrdili, že lumasiran významne znižuje produkciu kyseliny šťaveľovej v pečeni, má potenciál riešiť inherentné patofyziologické problémy PH1 a ​​má významný klinický vplyv na Pacientov s PH1. V Spojených štátoch amerických dostal FDA na liečbu PH1 status lumasiranu status pediatrického zriedkavého ochorenia, status lieku na ojedinelé ochorenia (ODD) a status prielomového lieku (BTD). V Európskej únii bol lumasiranu udelený názov pre lieky na ojedinelé ochorenia (ODD) a prioritné označenie lieku (PRIME). Tieto kvalifikácie spoločne zdôrazňujú potenciál lumasiranu pri riešení potenciálnych patofyziologických problémov PH1.

Lumasiran využíva najnovší zdokonalený a stabilný chemický vývoj technológie konjugátu ESC-GalNAc spoločnosti Alnylam&# 39, ktorý umožňuje vyššiu účinnosť a trvanlivosť subkutánneho podania a má široký terapeutický index. V súčasnosti Alnylam vykonáva ďalšiu globálnu štúdiu fázy III ILLUMINATE-C zameranú na hodnotenie lumasiranu pri liečbe pacientov s PH1 všetkých vekových skupín s pokročilým ochorením obličiek a výsledky sa očakávajú v roku 2021.