Nová trieda hypoglykemického lieku imeglimin: jedinečný mechanizmus dáva neobmedzený potenciál, začne sa v roku 2021

Poxel SA je biofarmaceutická spoločnosť so sídlom vo francúzskom Lyone, ktorá sa venuje vývoju inovatívnych terapií na liečbu metabolických ochorení vrátane cukrovky 2. Nedávno spoločnosť oznámila výsledky dvoch štúdií fázy 3 (TIMES 2, TIMES 3) nového perorálneho hypoglykemického lieku imeglimin pri liečbe cukrovky 2. Výsledky ukázali, že imeglimin dosiahol primárne koncové body a ciele, a ukázal dobrú bezpečnosť a znášanlivosť.

Imeglimin je prvotriedny liek s novým mechanizmom účinku (MOA) zameraným na mitochondriálnu bioenergetiku, ktorý môže zlepšiť poruchy sekrécie inzulínu a citlivosť na inzulín, obe sú kľúčovými faktormi vedúcimi k cukrovke 2. Imeglimin má jedinečný duálny mechanizmus účinku a má potenciál na liečbu cukrovky 2. Môže sa použiť ako monoterapia alebo ako doplnok k iným hypoglykemickým terapiám.

V auguste tohto roka, Poxel partner Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) predložila imeglimin Nové aplikácie liekov (NDA) v Japonsku, ktorý by mal byť schválený pre marketing v roku 2021. Aplikácia je založená na údajoch z projektu klinického vývoja fázy III TIMES. Projekt zahŕňa 3 kľúčové štúdie fázy III (TIMES1, TIMES2, TIMES3), na ktorých sa zúčastnilo viac ako 1 100 pacientov v Japonsku. V týchto štúdiách je dávka imeglimínu 1000 mg, perorálne dvakrát denne. Výsledky štúdie potvrdili účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť imeglimínu ako monoterapie v kombinácii s uvádzanými perorálnymi hypoglykemickými liekmi alebo inzulínovými prípravkami na liečbu japonských pacientov s diabetom 2.

imeglimin chemická štruktúra (zdroj obrazu: Wikipédia)

——Štúdia TIMES 2: Je to 52-týždňová otvorená štúdia fázy 3 paralelnej skupiny, do ktorého bolo zaradených 714 japonských pacientov s diabetom 2. V tejto štúdii sa imeglimín podával perorálne (1 000 mg, dvakrát denne) ako jediné činidlo alebo v kombinácii s existujúcimi hypoglykemickými liekmi, vrátane inhibítora DPP- 4, inhibítora SGLT2 a lieku na biguanid, sulfonylurea lieku, glipidového lieku, inhibítora α-glukozidázy, tiazolidínu a injekčného agonistu receptora GLP1.

Zasadnutie EASD informovalo o podrobných údajoch o kombinovanej liečebnej skupine imeglimínov a iných perorálnych hypoglykemických liekov. Výsledky ukázali, že na konci 52 týždňov liečby boli zmeny HbA1c v každej kombinovanej liečebnej skupine oproti východiskovej hodnote: inhibítor DPP- 4 (-0, 92%), tiazolidínedión (-0, 88%), inhibítory enzýmu α- glukozidu (-0, 85%), gliclades (-0, 70%), metformín (biguanid, -0,67 %), inhibítory SGLT2 (-0,57 %), sulfonylurea (-0,56 %). Ako monoterapia imeglimínom bola zmena HbA1c oproti východiskovej hodnote (- 0, 46%). Vzhľadom k tomu, že inhibítory DPP-4 sú na vedúcej pozícii na japonskom trhu, a asi 80% pacientov s diabetom typu 2 dostávajú tento typ liečby drog, pozoruhodná účinnosť pozorovaná v kombinovanej aplikácii imeglimínu a inhibítorov DPP-4 je veľmi zarážajúce.

Výsledky štúdie ďalej posilňujú diferencované vlastnosti imeglimínu, ukazujú, že imeglimín má dvojaký mechanizmus zvyšovania sekrécie inzulínu a zlepšenie citlivosti na inzulín, a ukazuje zvýšenú účinnosť v kombinácii s liekmi s doplnkovými mechanizmami účinku. V tejto štúdii imeglimín preukázal dobrú toleranciu bezpečnosti a bol v súlade s predchádzajúcimi štúdiami.

——Štúdia TIMES 3: Ide o 16-týždňovú, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdii s 36-týždňovou otvorenou expanzívnou dobou. Štúdia zahŕňala celkovo 215 japonských pacientov s diabetom 2. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola zmena glykozylovaného hemoglobínu A1c (HbA1c) v 16.

Výsledky ukázali, že v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej randomizovanej fáze imeglimín v kombinácii s inzulínovou liečbou vykazoval významný hypoglykemický účinok: v 16.<0.0001), reaching="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="">

V otvorenom expanznom období dostávali 208 pacientov, ktorí ukončili 16- týždňové dvojito zaslepené obdobie, perorálny imeglimín (1000 mg, dvakrát denne) a inzulínovú liečbu počas 36 týždňov. Na konci otvoreného obdobia expanzie bol pozorovaný pokles HbA1c: (1) Pacienti, ktorí dostávali imeglimín a inzulínovú liečbu počas 52 týždňov (imeglimín + inzulínová liečba počas 16 týždňov, liečba imeglimínom + inzulínom počas 36 týždňov) zmenený z východiskovej hodnoty na -0, 64%; (2) U pacientov, ktorí dostávali imeglimín a inzulín v posledných 36 týždňoch (placebo + inzulín počas 16 týždňov, imeglimín + inzulín počas 36 týždňov), bola zmena oproti východiskovej hodnote -0, 54%.

Celkovo sa pozorovalo, že imeglimín má priaznivú bezpečnosť a znášanlivosť počas 52 týždňov. Počas prvých 16 týždňov dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej liečby bola incidencia nežiaducich účinkov (TEAE) počas liečby podobná výskytu v skupine s placebom. Počas 36-týždňového predĺženia bola bezpečnosť a znášanlivosť v súlade s prvou časťou skúšania. Žiadna závažná hypoglykémia udalosť sa vyskytla, a väčšina hlásených hypoglykémie udalosti boli mierne.

Imeglimin patrí do novej triedy perorálnych chemických prípravkov nazývaných Glimins. Je to prvý kandidátsky produkt tejto triedy liekov pre vstup do klinického vývoja. Má jedinečný mechanizmus účinku, zameriava sa na mitochondriálnu bioenergetiku a je jediný, ktorý sa môže súčasne zamerať na perorálny hypoglykemický liek, ktorý funguje vo všetkých troch kľúčových orgánoch (pečeň, sval a pankreas) na glukózovú homeostázu.

Preukázalo sa, že imeglimín znižuje hladinu cukru v krvi zvýšením sekrécie inzulínu, zlepšením citlivosti na inzulín a inhibíciou glukoneogenézy. Tento mechanizmus účinku má tiež potenciál zabrániť endotelovej dysfunkcii a diastolickej dysfunkcii a má ochranný účinok na mikrovaskulárne a makrovaskulárne defekte spôsobené cukrovkou. Okrem toho má imeglimín tiež potenciálny ochranný účinok na prežitie a funkciu β buniek.

Tento jedinečný mechanizmus účinku poskytuje imeglimín s neobmedzeným potenciálom na liečbu cukrovky 2.

Spoločnosti Poxel a Sumitomo Pharmaceuticals nadviazali v októbri 2017 strategické partnerstvo na rozvoj a komercializáciu imeglimínu na liečbu cukrovky 2. Roivant Sciences a Poxel podpísali vo februári 2018 dohodu vo výške 650 miliónov dolárov na rozvoj a komercializáciu imegliminu na trhoch mimo uvedených krajín a regiónov vrátane Spojených štátov a Európskej únie. V súčasnosti metavant sciences a Poxel, spoločnosti roivant sciences, plánujú vykonávať klinické projekty fázy III v Spojených štátoch a Európskej únii.