Bardoxolón, nový orálny aktivátor Nrf2, je v Spojených štátoch predmetom kontroly!

Reata Pharma je biofarmaceutická spoločnosť v klinickom štádiu zameraná na vývoj inovatívnych terapií prostredníctvom molekulárnych dráh zahŕňajúcich bunkový metabolizmus a reguláciu zápalu pri liečbe závažných alebo život ohrozujúcich chorôb. Spoločnosť nedávno oznámila, že americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) prijal novú žiadosť o liek (NDA) na bardoxolón metyl (bardoxolón) na liečbu chronického ochorenia obličiek (CKD) spôsobeného Alportovým syndrómom. FDA preskúma NDA v súlade so štandardným harmonogramom kontroly. Cieľovým dátumom zákona o poplatkoch za užívanie liekov na predpis (PDUFA) je 25. február 2022. FDA tiež informoval agentúru Reata, že v súčasnosti plánuje zvolať schôdzu poradného výboru na prerokovanie NDA.

Alportov syndróm je dedičná nefritída, genetické ochorenie, ktoré postihuje hlavne obličky a postihuje približne 30 000 - 60 000 ľudí v Spojených štátoch. Ide o život ohrozujúce ochorenie a neexistuje schválená liečba. Ak bude schválený, bardoxolón sa stane prvou liečbou Alportovho syndrómu na trhu v USA. Podľa prognózy, ktorú začiatkom roka vydala hodnotiaca agentúra Pharma, agentúra pre výskum farmaceutického trhu sa očakáva, že skorý predaj bardoxolónu bude veľmi malý, ale v roku 2024 sa rýchlo dostane do ťažkej váhy (1 miliarda dolárov). odhadované tržby 1,12 miliárd amerických dolárov, 2026 V roku sa bude ďalej zrýchľovať na 2,5 miliardy amerických dolárov.

Warren Huff, prezident a generálny riaditeľ spoločnosti Reata, uviedol:&„Sme veľmi radi, že FDA prijal bardoxolón NDA a tešíme sa na ďalšiu spoluprácu s FDA počas procesu preskúmania. Alportov syndróm je jedným z najrýchlejšie rastúcich typov CKD a je určený pre pacientov a rodiny. Je to skutočne zničujúce ochorenie. Ak bude schválený, bardoxolón sa môže stať prvým liekom na liečbu Alportovho syndrómu a spomalenie progresie ochorenia obličiek u pacientov."

NDA je založená na údajoch o účinnosti a bezpečnosti z klinického skúšania CARDINAL Fáza 3. Toto je dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia, ktorá prijala 157 pacientov s CKD spôsobenou Alportovým syndrómom na približne 50 študijných miestach v USA, Európe, Japonsku a Austrálii. V štúdii boli pacienti náhodne rozdelení v pomere 1: 1 a dostávali perorálne bardoxolón alebo placebo raz denne. Primárnym koncovým ukazovateľom pre druhý rok štúdie bola zmena odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) od východiskovej hodnoty po 100 týždňoch liečby. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom je zmena eGFR od východiskovej hodnoty v 104. týždni (4 týždne po poslednej dávke v druhom roku liečby).

Výsledky ukázali, že v 100. a 104. týždni sa meraním eGFR štatisticky významne zlepšila funkcia obličiek u pacientov v skupine liečenej bardoxolónom v porovnaní so skupinou s placebom. V tejto štúdii bol bardoxolón dobre tolerovaný a jeho bezpečnostný profil bol podobný ako v predchádzajúcich štúdiách. Hlásené nežiaduce udalosti (AE) boli zvyčajne mierne až stredne závažné. V porovnaní s pacientmi liečenými placebom boli najčastejšími nežiaducimi účinkami u pacientov liečených bardoxolónom svalové kŕče a zvýšené transaminázy.

Molekulárna štruktúra bardoxolónu metyl (zdroj obrázku: adooq.com)

Alportov syndróm je zriedkavá dedičná CKD spôsobená mutáciami v géne kódujúcom kolagén typu IV. Kolagén typu IV je hlavnou štrukturálnou zložkou bazálnej membrány glomerulu obličiek. Alportov syndróm postihuje deti i dospelých. Obličky pacienta postupne strácajú schopnosť filtrovať odpad z krvi. To môže viesť k terminálnemu ochoreniu obličiek (ESKD) v konečnom štádiu, ktoré si vyžaduje chronickú dialýzu alebo transplantáciu obličky. U pacientov s najťažšími typmi chorôb je miera dialýzy asi 50% vo veku 25 rokov, asi 90% vo veku 40 rokov a asi 100% vo veku 60 rokov. Podľa Nadácie Alportovho syndrómu (Alportov syndróm) Alportov syndróm postihuje približne 30 000 - 60 000 ľudí v Spojených štátoch. V súčasnosti nie je schválený žiadny liek na liečbu CKD spôsobenej Alportovým syndrómom.

Bardoxolón je skúšaný perorálny aktivátor Nrf2 jedenkrát denne. Nrf2 je transkripčný faktor, ktorý môže indukovať viac molekulárnych dráh, ktoré obnovujú mitochondriálne funkcie, znižujú oxidačný stres a inhibujú prozápalové signály a podporujú ústup zápalu. V Spojených štátoch bolo bardoxolónu udelené označenie pre ojedinelé lieky (ODD) na liečbu Alportovho syndrómu a autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek (ADPKD); v Európskej únii bol bardoxolónu udelený ODD aj na liečbu Alportovho syndrómu.

Okrem štúdie CARDINAL Fáza 3 bardoxolón v súčasnosti hodnotí liečbu pacientov s ADPKD v štúdii FALCON Fáza 3 a pacientov s CKD, ktorí sú ohrození rýchlym pokrokom v štúdii MERLIN Fáza 2. Kyowa Kirin navyše získala licenciu spoločnosti bardoxolone od spoločnosti Reata a v súčasnosti hodnotí liečbu diabetickej nefropatie (DKD) v štúdii AYAME Phase 3. Doteraz štúdia fázy 2 s bardoxolónom v liečbe pacientov s CKD spôsobenou ADPKD, IgA nefropatiou, fokálnou segmentovou glomerulosklerózou a diabetom 1. typu priniesla pozitívne výsledky.