Inhibic Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic (fedratinib) sa chystá schváliť v EÚ

Spoločnosť Bristol-Myers Squibb (BMS) nedávno oznámila, že Výbor pre humánne lieky (EMP) Európskej agentúry pre lieky (EMA) vydal pozitívne hodnotiace stanovisko odporúčajúce schváliť vysoko selektívny inhibítor JAK2 Inrebic (fedratinib) na primárne použitie. Liečba choroby súvisiacej s splenomegáliou (zväčšená slezina) alebo symptómov u dospelých pacientov s myelofibrózou, myelofibrózou po polycytémii vera a primárnou myelofibrózou trombocytémie, vrátane tých, ktorí nedostávali inhibítory JAK (pacienti, ktorí doteraz neliečili JAK), a pacientov, ktorí dostávali ruxolitinib / Jakafi, ruxotinib, perorálne inhibítory JAK1 / JAK2 (Novartis / Incyte) (pacienti liečení inhibítormi JAK).

Teraz budú stanoviská výboru CHMP predložené Európskej komisii (EK) na preskúmanie, ktorá zvyčajne prijme konečné rozhodnutie o preskúmaní do 2 mesiacov. Ak bude schválený, Inrebic sa stane prvou novou liečbou myelofibrózy v Európe za posledných 10 rokov a bude tiež prvou, ktorá významne zníži objem sleziny u pacientov s myelofibrózou, u ktorých zlyhala liečba ruxolitinibom alebo ktorí boli liečení inhibítormi JAK. A záťaž symptómov raz denne orálna terapia.

Inrebic získala akvizícia spoločnosti Xinji v hodnote 74 miliárd dolárov spoločnosťou Bristol-Myers Squibb&# 39. V auguste 2019 schválil americký FDA Inrebic na použitie v kostnej dreni so stredným rizikom-2 a vysoko rizikovým (stredne-2 / vysoko rizikovým) primárnym alebo sekundárnym (post-polycytémia alebo post-esenciálna trombocytémia) kostnej dreni. pacienti s fibrózou. Inrebic bol schválený prostredníctvom procesu kontroly priorít FDA&# 39 a predtým mu bolo pridelené označenie pre lieky na ojedinelé ochorenia.

Myelofibróza je závažné ochorenie kostnej drene, ktoré ničí normálnu produkciu krvných buniek&# 39 v tele. Toto schválenie robí z Inrebicu prvý nový liek na myelofibrózu schválený americkým FDA v poslednom desaťročí a poskytne pacientom novú možnosť perorálnej liečby raz denne. V roku 2011 bol FDA schválený inhibítor JAK1 / JAK2 spoločnosti Novartis / Incyte&# 39 (ruxolitinib), ktorý sa stal prvým liekom na liečbu myelofibrózy.

Je potrebné poznamenať, že v Spojených štátoch je k informáciám o predpisovaní výrobkov spoločnosti Inrebic&# 39 priložené upozornenie na čiernu skrinku, ktoré naznačuje riziko závažnej a smrteľnej encefalopatie (poranenie alebo dysfunkcia mozgu), vrátane Wernicke' s. V klinických štúdiách sa u 1,3% (n=8/608) pacientov liečených liekom Inrebic vyvinula závažná encefalopatia, z ktorých 0,16% (n=1/608) zomrelo. Encefalopatia Wernicke&# 39 je neurologický stav spôsobený nedostatkom tiamínu (vitamín B1). Všetci pacienti by mali byť testovaní na hladinu tiamínu pred začatím liečby liekom Inrebic a pravidelne počas liečby. Pacienti s nedostatkom tiamínu nemôžu začať liečbu; pred liečbou je potrebné doplniť tiamín. Ak existuje podozrenie na encefalopatiu, liečba liekom Inrebic sa má okamžite ukončiť a má sa začať parenterálne podávať tiamín. Monitorujte, kým príznaky nezmiznú alebo sa nezlepšia a hladina tiamínu sa normalizuje.

Diane McDowell, MD, viceprezidentka pre globálne lekárske záležitosti spoločnosti Bristol-Myers Squibb Hematology, povedala: „Za posledných desať rokov neexistovala možnosť liečby ruxolitinibom u pacientov s pokročilou myelofibrózou. Toto zriedkavé ochorenie kostnej drene je charakterizované slabosťou a splenomegáliou. Skvelé. Pozitívne stanovisko výboru CHMP k lieku Inrebic posilňuje naše odhodlanie zlepšovať úroveň starostlivosti o pacientov s refraktérnymi ochoreniami krvi. Tešíme sa na súhlas Európskej komisie."

Vývojový projekt spoločnosti Inrebic pozostáva z viacerých štúdií (vrátane klinickej štúdie fázy III JAKARTA a klinickej štúdie fázy II JAKARTA2). Celkovo 608 pacientov dostalo najmenej jednu liečbu (rozsah dávok: 30 mg až 800 mg), z toho 459 prípadov pacientov s myelofibrózou, vrátane 97 pacientov, ktorí už predtým dostávali liečbu Jakafi.

Pozitívne hodnotiace stanoviská výboru CHMP sú založené na výsledkoch štúdie JAKARTA a štúdie JAKARTA2. JAKARTA je randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s 289 pacientmi s primárnou alebo sekundárnou myelofibrózou, ktorí neboli predtým liečení inhibítormi JAK. Hodnotili sa dve dávky (400 mg a 500 mg) lieku Inrebic oproti účinnosti a bezpečnosti placeba. Výsledky ukázali, že po ukončení šiesteho cyklu liečby malo 37% (n=35/96) pacientov v skupine s dávkou 400 mg Inrebicu zníženie objemu sleziny o ≥35% v porovnaní s východiskovou hodnotou a 40% (n=36/89) mali pacienti celkové príznaky myelofibrózy. Skóre sa zlepšilo o ≥50% oproti východiskovej hodnote a skupina s placebom bola 1% (n=1/96) a 9% (n=7/81) a údaje boli štatisticky významne odlišné (obidve p&<;>

JAKARTA2 je jednoramenná otvorená štúdia uskutočnená u 97 pacientov s primárnou alebo sekundárnou myelofibrózou, ktorí boli predtým liečení Jakafi, aby sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť Inrebicu (začiatočná dávka 400 mg). Výsledky ukázali, že liečba liekom Inrebic ukázala klinicky významnú mieru odpovede. Medzi pacientmi so zámerom liečby (ITT, n=97) malo po šiestom cykle liečby 31% pacientov zníženie objemu sleziny o ≥35%. Z týchto 97 pacientov 79 (81%) splnilo užšie kritériá rezistencie alebo intolerancie Jakafiho. V tejto skupine bol podiel pacientov so znížením objemu sleziny ≥35% na konci 6. cyklu 30% (95% CI: 21, 42), čo zodpovedalo miere odpovede pozorovanej v populácii ITT. Okrem toho v populácii ITT (95% CI: 18, 37) a zahrnutej do analýzy kritéria stenózy (95% CI: 17, 39) bol podiel pacientov s mierou remisie príznakov ≥ 50% 27%.

Molekulárna štruktúra fedratinibu (zdroj obrázku: Wikipedia)

Aktívnou farmaceutickou zložkou lieku Inrebic je fedratinib, ktorý je perorálnym inhibítorom kinázy, ktorý je aktívny proti divokému typu a mutáciou aktivovanej Janusovej kinázy 2 (JAK2) a FMS-podobnej tyrozínkinázy 3 (FLT3). fedratinib je selektívny inhibítor JAK2. V porovnaní s členmi rodiny JAK1, JAK3 a TYK2 má vyšší inhibičný účinok na JAK2. Abnormálna aktivácia JAK2 je spojená s myeloproliferatívnymi nádormi (MPN), vrátane myelofibrózy a polycytémie vera.

V bunkových modeloch, ktoré exprimujú mutácie na aktiváciu JAK2 alebo FLT3, môže fedratinib znížiť fosforyláciu signálnych prevodníkov a aktivátorov transkripcie (STAT3 / 5), inhibovať bunkovú proliferáciu a indukovať apoptotickú bunkovú smrť. V myšom modeli myeloproliferatívneho ochorenia riadeného JAK2V617F blokoval fedratinib fosforyláciu STAT3 / 5, zlepšil prežitie a zlepšil symptómy súvisiace s ochorením, vrátane leukopénie, hematokritu, splenomegálie a fibrózy.