Merck Tepmetko: Prvý perorálny inhibítor MET na svete na liečenie METex14 skokových zmien NSCLC

Spoločnosť Merck (Merck KGaA) nedávno oznámila, že Európska agentúra pre lieky (EMA) prijala žiadosti o cielený protirakovinový liek Teppetko (tepotinib), ktorý je vysoko selektívnym perorálnym inhibítorom MET. Raz denne sa používa na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s vynechaním zmien v exóne 14 génu MET (METex14). V súčasnosti americký FDA vykonáva prioritné preskúmanie spoločnosti Tepmetko prostredníctvom pilotného projektu kontroly v reálnom čase (RTOR); predtým FDA udelila Tepmetko Orphan Drug Designation (ODD) a Breakthrough Drug Designation (BTD).

V marci tohto roku získala spoločnosť Tepmetko prvý japonský regulačný súhlas&# 39 v Japonsku na liečbu pacientov s neresekovateľným, pokročilým alebo rekurentným NSCLC s vynechanými zmenami METex14. Pokiaľ ide o liečbu, Tepmekto 500 mg jedenkrát denne (2 tablety 250 mg).

Za zmienku stojí, že Teppetko je svetovo prvý perorálny inhibítor MET schválený na liečbu pokročilých pacientov s NSCLC s genetickými zmenami MET. V Japonsku bolo spoločnosti Teppetko predtým udelené označenie pre lieky na ojedinelé ochorenia (ODD) a označenie SAKIGAKE (Innovative Drug).

Regulačné aplikačné dokumenty spoločnosti Tepmetko&# 39 sú založené na údajoch z kľúčovej štúdie fázy II VISION (NCT02864992). K januáru tohto roku dostalo liečbu Tepmetkom celkovo 152 pacientov s NSCLC so zmenami skoku METex a 99 z nich bolo sledovaných najmenej 9 mesiacov. Výsledky štúdie boli zverejnené v New England Journal of Medicine (NEJM) v máji tohto roku.

Výsledky preukázali, že podľa hodnotenia nezávislého kontrolného výboru (IRC) medzi pacientmi s NSCLC, u ktorých sa potvrdilo, že sú nositeľmi METex14, vynechajte zmeny pomocou tekutej biopsie (LBx) alebo tkanivovej biopsie (TBx), miera objektívnej odpovede (ORR) liečby Teppetkom bolo 46% (95% CI: 36,57), stredná doba trvania odpovede (DOR) bola 11,1 mesiaca (95% CI: 7,2-NE [nepredvídateľné]).

U 66 pacientov v skupine s LBx bola ORR 48% (95% CI: 37-63); u 60 pacientov v skupine s TBx bola ORR 50% (95% CI: 37-63). 27 pacientov získalo pozitívne výsledky podľa týchto dvoch metód. Miera remisie hodnotená výskumným pracovníkom bola 56% (95% CI: 45-66), bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu&# 39 pacienta pri pokročilom alebo metastatickom ochorení, všetky mali podobné účinky. V tejto štúdii bol liek Teppetko dobre tolerovaný a najbežnejšími nežiaducimi účinkami (TEAE), ktoré sa vyskytli počas liečby, boli periférny edém, nauzea a hnačka. Výsledkom TRAE bolo trvalé vysadenie lieku u 11% pacientov.

Molekulárna štruktúra tepotinibu (zdroj obrázku: chemicalbook.com)

Celosvetovo je rakovina pľúc najbežnejším typom rakoviny a hlavnou príčinou úmrtí na rakovinu, s 2 miliónmi diagnóz a 1,7 milióna úmrtí každý rok. V súčasnosti sa u mnohých typov rakoviny našli tri zmeny signálnej dráhy MET (vrátane zmien skákania METex14, amplifikácie MET a nadmernej expresie proteínu MET), ktoré súvisia s agresívnym správaním nádoru a zlou klinickou prognózou. Odhaduje sa, že zmeny v signálnej dráhe MET sa vyskytujú v 3 - 5% prípadov NSCLC.

Tepotinib je perorálny inhibítor MET kinázy, ktorý sa nachádza v spoločnosti Merck a ktorý môže silne a vysoko selektívne inhibovať onkogénne signály spôsobené zmenami MET (génu), vrátane zmien skokov METex14, amplifikácie MET a nadmernej expresie proteínu MET. „Má potenciál na zlepšenie prognózy pacientov s agresívnym nádorom pomocou týchto špecifických zmien MET. Okrem NSCLC spoločnosť Merck tiež aktívne hodnotí tepotinib v kombinácii s novými terapiami pre ďalšie indikácie nádorov.

V septembri 2019 americká agentúra FDA udelila prielomové označenie liečiva tepotinibu (BTD) na liečbu pacientov s metastatickým NSCLC, u ktorých došlo k progresii po liečbe chemoterapiou obsahujúcou platinu a ktorí vykonali skokové zmeny METex14.

V súčasnosti spoločnosť Merck tiež vykonáva ďalšiu štúdiu INSIGHT 2 (NCT03940703) na hodnotenie kombinácie tepotinibu a inhibítora tyrozínkinázy (TKI) osimertinib pre mutácie EGFR a MET, ktoré získali rezistenciu na predtým akceptované EGFR TKI. Pacienti s rozšíreným, lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC.