Deukravacitinib od Bristol-Myers Squibb v liečbe psoriázy 2. klinická účinnosť 2. fázy prekonáva Amgen Otezla!

Spoločnosť Bristol-Myers Squibb (BMS) nedávno oznámila na konferencii American Academy of Dermatology Virtual Conference Experience (AAD VMX) v roku 2021 hodnotenie nového protizápalového liečiva deucravacitinibu (BMS-986165) pri liečbe pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou. Pozitívne výsledky kľúčovej štúdie fázy 3 (POETYK PSO-1, POETYK PSO-2). Deucravacitinib je prvotriedny, orálny, selektívny inhibítor tyrozínkinázy 2 (TYK2) s jedinečným mechanizmom inhibície IL-12, IL-23 a interferónu typu 1. Tento liek je prvým a jediným inhibítorom TYK2, ktorý sa hodnotí v klinickom výskume liečby rôznych imunitne sprostredkovaných chorôb.

Výsledky oznámené na stretnutí preukázali, že dve štúdie dosiahli spoločné primárne a sekundárne cieľové ukazovatele: bolo potvrdené, že deucravacitinib (6 mg, jedenkrát denne) v porovnaní s placebom a Otezla (apremilast, 30 mg, dvakrát denne) Významná účinnosť a nadradenosť, vrátane významne vyššieho podielu pacientov dosahujúcich oblasť psoriázy a zlepšenie indexu závažnosti najmenej o 75% oproti východiskovej hodnote (PASI75) v porovnaní s placebom a Otezlou v 16. týždni, celkové hodnotenie statickým lekárom (sPGA)) Skóre je úplné alebo takmer úplné odstránenie kožných lézií (sPGA 0/1). V porovnaní s Otezlou dosiahol vyšší podiel pacientov PASI75 a sPGA 0/1 v 24. týždni a udržal sa až do 52. týždňa. V tejto štúdii bol deucravacitinib bezpečný a dobre tolerovaný.

April Armstrong, MD, profesorka dermatológie na University of Southern California, uviedla: „V týchto dvoch kľúčových štúdiách je deucravacitinib v mnohých koncových bodoch lepší ako Otezla, vrátane ukazovateľov trvanlivosti odpovede a údržby. To ukazuje, že potreba systémovej liečby, Potreba lepšej perorálnej možnosti liečby pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou, má deucravacitinib potenciál stať sa novým štandardom starostlivosti o ústnu dutinu. Pretože mnoho pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou stále nedostáva adekvátnu liečbu alebo dokonca žiadnu liečbu, je tiež povzbudzujúce, že deucravacitinib zlepšuje príznaky a prognózu pacienta vo väčšej miere ako Otezla."

Mary Beth Harler, MD, vedúca oddelenia imunológie a vývoja fibrózy v spoločnosti Bristol-Myers Squibb, uviedla: „Výsledky oboch štúdií potvrdili, že deucravacitinib má potenciál stať sa možnosťou perorálneho liečenia pacientov s psoriázou. Veríme, že deucravacitinib je v širokej škále imunitne sprostredkovaných chorôb. S veľkým potenciálom sa zaväzujeme napredovať v rozsiahlom projekte klinického vývoja deucravacitinibu. V súčasnosti rokujeme s regulačnými agentúrami s cieľom čo najskôr priniesť túto novú terapiu vhodným pacientom."

Otezla je perorálny protizápalový liek spoločnosti Celgene, ktorý spoločnosť Amgen získala za 13,4 miliárd dolárov v auguste 2019. V januári 2019 spoločnosť Bristol-Myers Squibb (BMS) oznámila akvizíciu spoločnosti New Base za 74 miliárd dolárov. V rámci protimonopolnej kontroly Federálnej obchodnej komisie USA' (FTC) bol Otezla nútený predať a spoločnosť prevzala spoločnosť Amgen. Otezla je perorálny selektívny inhibítor fosfodiesterázy 4 (PDE4) s malými molekulami a bola schválená pre 3 indikácie (stredne ťažká až ťažká ložisková psoriáza, aktívna psoriatická artritída, vredy súvisiace s Behcetovou chorobou)). V tom čase bola Otezla jedinou perorálnou nebiologickou liečbou psoriázy a psoriatickej artritídy a jediným liekom na liečbu Behcetovej vredovej choroby súvisiacej s chorobou. Podľa správy o výkone za rok 2020, ktorú zverejnil Amgen, má Otezla tržby 2,195 miliárd dolárov, čo je pre Amgen tretí najpredávanejší liek.

Deucravacitinib je nový perorálny selektívny inhibítor TYK2 vyvinutý spoločnosťou Bristol-Myers Squibb. Má jedinečný mechanizmus účinku odlišný od iných inhibítorov kinázy. TYK2 je intracelulárna signálna kináza, ktorá sprostredkováva signálnu transdukciu IL-23, IL-12 a IFN typu I. Tieto cytokíny sú prirodzené cytokíny zapojené do zápalu a imunitnej odpovede. EvaluatePharma, farmaceutická organizácia pre výskum trhu, vydala začiatkom tohto roka správu, v ktorej predpovedá, že tržby deucravacitinibu v roku 2026 dosiahnu 2,21 miliárd amerických dolárov.

V súčasnosti sa deucravacitinib hodnotí na liečbu širokého spektra imunitne sprostredkovaných chorôb, vrátane psoriázy, psoriatickej artritídy, lupusu a zápalových ochorení čriev. Okrem POETYK PSO-1 a POETYK PSO-2 vykonáva spoločnosť Bristol-Myers Squibb ďalšie tri štúdie fázy 3 s deucravacitinibom: POETYK PSO-3 (NCT04167462), POETYK PSO-4 (NCT03924427), POETYK PSO-LTE (NCT040364) ).

Chemická štruktúra deucravacitinibu (zdroj obrázku: genome.jp)

POETYK PSO-1 (NCT03624127) a POETYK PSO-2 (NCT03611751) sú dve globálne štúdie fázy 3 uskutočňované u pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou na vyhodnotenie relatívnej bezpečnosti a účinnosti placeba a Otezla (apremilast). Obe štúdie sú multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené štúdie, do ktorých bolo zaradených 666, respektíve 1 020 pacientov, a hodnotili deucravacitinib (6 mg jedenkrát denne), placebo a Otezla (30 mg dvakrát denne). Štúdia POETYK PSO-2 má tiež obdobie náhodného vysadenia a opakovanej liečby po 24 týždňoch.

Spoločný primárny cieľový ukazovateľ týchto dvoch štúdií je: v 16. týždni liečby dosiahol v porovnaní so skupinou s placebom podiel pacientov v skupine liečenej deucravacitinibom PASI75 a sPGA 0/1. Medzi kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele patria: v 16. týždni podiel pacientov, ktorí dosiahli PASI75 a sPGA 0/1 v skupine liečenej deucravacitinibom v porovnaní so skupinou liečenou Otezlou, a ďalšie ukazovatele.

Výsledky ukázali, že obidve štúdie dosiahli spoločný primárny cieľový ukazovateľ: v 16. týždni liečby dosiahol v porovnaní so skupinou s placebom signifikantne vyšší podiel pacientov v skupine liečenej deucravacitinibom PASI75 a sPGA 0/1. V dvoch štúdiách sa na hodnotenie použil kritický čas, pokiaľ ide o koncové body, PASI75 a sPGA 0/1 v 16. a 24. týždni. Deucravacitinib vykazoval lepší klírens pokožky ako Otezla. Deucravacitinib je dobre tolerovaný a miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí (AE) je nízka.

Klinické údaje o deucravacitinibe

Konkrétne výsledky sú:

—— Miera odpovedí PASI75 v štúdiách POETYK PSO-1 a POETYK PSO-2: (1) V 16. týždni dosiahlo 58,7% a 53,6% pacientov v skupine liečenej deucravacitinibom odpovede PASI75, respektíve 12,7% v skupine s placebom , resp. 9,4% a skupina liečená Otezlou bola 35,1%, respektíve 40,2%. (2) V 24. týždni dosiahlo odpoveď PASI75 69,0% pacientov v skupine liečenej deucravacitinibom a 59,3% pacientov v skupine liečenej Otezlou 38,1% a 37,8%. (3) 82,5% a 81,4% pacientov, ktorí dostávali liečbu deucravacitinibom, dosiahlo odpoveď PASI75 v 24. týždni a pokračovalo v liečbe deucravacitinibom, v uvedenom poradí, si udržalo odpoveď PASI75 v 52. týždni.

—— Miera odpovede sPGA 0/1 v štúdiách POETYK PSO-1 a POETYK PSO-2: (1) V 16. týždni dosiahlo odpoveď sPGA 0/1 53,6% a 50,3% skupiny liečenej deucravacitinibom, skupiny s placebom boli 7,2 8,6%, skupina liečená Otezlou bola 32,1%, 34,3%. (2) V 24. týždni dosiahlo 58,4% a 50,4% pacientov v skupine liečenej deukavacitinibom odpoveď sPGA 0/1 a 31,0% a 29,5% v skupine liečenej Otezlou.

-Deucravacitinib preukázal silnú účinnosť v porovnaní s placebom a Otezlou: vrátane prevahy nad placebom v spoločnom primárnom koncovom ukazovateli a lepšej ako Otezla v kľúčovom sekundárnom koncovom ukazovateli. Okrem ukazovateľov PASI75 a sPGA 0/1 bol deucravacitinib v mnohých sekundárnych cieľových ukazovateľoch týchto dvoch štúdií lepší ako Otezla, čo naznačuje významné a klinicky významné zlepšenie symptómov zaťaženia príznakmi a ukazovateľov kvality života.

——Bezpečnosť a znášanlivosť: V 2 štúdiách je deucravacitinib bezpečný a dobre tolerovaný. Po 16 týždňoch liečby sa u 2,9% v skupine s placebom (n=419), 1,8% v skupine s deucravacitinibom (n=842) a 1,2% v skupine s Otezlou (n=422) vyskytli závažné nežiaduce udalosti (SAE), U 3,8%, 2,4% a 5,2% pacientov sa vyskytli nežiaduce udalosti (AE) vedúce k ukončeniu liečby. Po 52 týždňoch liečby bol SAE po úprave expozície (incidencia upravená podľa expozície na 100 pacientskych rokov [EAIR]) 5,7 v skupine s placebom, 5,7 v skupine s deucravacitinibom a 4,0 v skupine Otezla. Počas rovnakého časového obdobia týchto dvoch štúdií bol EAIR, ktorý spôsobil vysadenie lieku, 9,4 v skupine s placebom, 4,4 v skupine s deucravacitinibom a 11,6 v skupine s Otezlou. V 16. - 52. týždni neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné signály. V týchto dvoch štúdiách bola incidencia malígnych nádorov, závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE), venózneho tromboembolizmu (VTE) a závažných infekcií nízka a v skupine s aktívnou liečbou boli v zásade rovnaké. V priebehu 52 týždňov neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v mnohých laboratórnych ukazovateľoch (vrátane anémie, krvných buniek, lipidov v krvi a pečeňových enzýmov).