Bunkový výskum: Vyvinula novú generáciu vysokoúčinných, nízko-toxických prekurzorov IL-15 nádorovo obmedzených

Spoločnosť Cell Research zverejnila online výskumný dokument Tumor-podmienený IL-15 pro-cytokín reaktivuje protinádorovú imunitu s obmedzenou toxicitou, ktorú dokončili Peng Hua, výskumník z Biofyzikálneho ústavu, Čínskej akadémie vied, a Fu Yangxin, a. profesor na juhozápadnom zdravotnom stredisku Texaskej univerzity. Výskum a vývoj novej generácie vysokoúčinných, nízko toxických, prekurzorov IL-15 nádorovo obmedzených.

V súčasnosti sa väčšina nádorovej imunoterapie zameriava na blokovanie imunosupresívnych signálov alebo aktiváciu imunostimulačných signálov. Klinická aplikácia imunoterapie však obmedzuje závažná toxicita súvisiaca s liečbou a slabá kontrola nádoru spôsobená distribúciou, ktorá nie je zameraná na nádor. IL-2 je pleiotropný cytokín, ktorý môže expandovať T bunky a NK bunky. IL-2 môže tiež aktivovať imunosupresívne T bunky (regulačné T bunky, Treg), indukovať smrť efektorových T buniek (aktiváciou indukovaná bunková smrť, AICD), stimulovať vaskulárne endoteliálne bunky a vytvárať vážne vedľajšie účinky, takže nebol klinicky aplikovaný. V porovnaní s IL-2 má IL-15 nasledujúce výhody v liečbe nádorov: IL-15 môže zabrániť aktivácii indukovanej bunkovej smrti a indukovať produkciu a ustálenú proliferáciu pamäťových T buniek s dlhšou životnosťou; IL-15 nebude expandovať Zväčšiť Treg bunky; IL-15 nepôsobí na vaskulárne endotelové bunky, čo spôsobuje systémové vedľajšie účinky. Preto je IL-15 v súčasnosti potenciálnym cytokínom pre nádorovú imunoterapiu. Receptory IL-15 sú však exprimované v periférnych tkanivách a injekčné podávanie IL-15 môže spôsobiť toxické vedľajšie účinky a obmedziť terapeutický účinok nádorov. Na základe imunomodulačnej aktivity IL-15 vedci prvýkrát navrhli vysoko účinné a nízko toxické protinádorové proliečivo-pro-IL-15. Vedci spojili extracelulárnu doménu IL-15Rp s N-koncom IL-15 prostredníctvom substrátového polypeptidu proteázy-14 s kovovou matricou (ktorý je v nádorových tkanivách vysoko exprimovaný a v normálnych tkanivách nízky), aby bol reverzibilný. Blokovať aktivitu IL-15. Pro-IL-15 je v uzavretom stave na periférii, aby sa zabránilo uvoľňovaniu aktivity a spôsobovalo toxicitu; keď liečivo vstúpi do nádorového tkaniva, vysoko exprimovaná metaloproteináza-14 v nádore trávi a štiepi spojovací peptidový segment, uvoľňuje aktivitu IL-15 a aktivuje protinádorovú imunitnú reakciu.

Pro-IL-15 znižuje systémovú toxicitu blokovaním aktivácie a expanzie periférnych NK buniek a T buniek, ale zachováva si účinnú protinádorovú schopnosť. Protinádorový účinok Pro-IL-15 závisí od T buniek CD8+ a efektorovej molekuly IFN-y inherentne prítomnej v nádore. Ošetrenie Pro-IL-15 významne zvyšuje T-bunky TCF1+Tim-3-CD8+ T-kmeňových buniek v nádorových tkanivách a pomáha prekonať toleranciu voči blokáde imunitného kontrolného bodu (ICB). Okrem toho, v&"studenom &"; nádorový model s menšou infiltráciou imunitných buniek, ako je TUBO, pro-IL-15 kombinovaný s cielenou terapiou s inhibítorom tyrozínkinázy (TKI), vytvára synergický protinádorový terapeutický účinok, čo naznačuje, že pro-IL-15 pomáha prekonať rezistenciu na cielenú terapiu. Tento výskum vyrieši problém veľkých toxických a vedľajších účinkov, s ktorými sa stretávame pri klinickej aplikácii cytokínov, a má dôležitý vodiaci význam pre prekonanie tolerancie liečby blokujúcej imunitný kontrolný bod a zlepšenie účinnosti cielených liekov.