Štyri kľúčové prvky a vývojové trendy vývoja liekov ADC

Technológia ADC (protilátka-liečivo-konjugáty) spočíva v prepojení monoklonálnych protilátok a molekúl liečiva pomocou linkera, pomocou špecifického zacielenia protilátok na transport molekúl liečiva do cieľových tkanív, znížení systémových toxických vedľajších účinkov liekov, zlepšenia okna liečby liekom Rozšírenie potenciálu protilátkovej terapie [1]. Po tom, čo sa ADC cirkulujúci v krvi viaže na cieľový antigén, je internalizovaný klathrinom sprostredkovanou endocytózou. Internalizovaný komplex potom vstupuje do endozóm-lyzozómovej dráhy a vo väčšine prípadov sa najskôr transportuje do skorých endozómov a potom do lyzozómov. Kyslé prostredie a proteolytické enzýmy spôsobujú degradáciu lyzozómov obsahujúcich ADC, čím uvoľňujú cytotoxické lieky do cytoplazmy. Uvoľnené cytotoxické liečivo potom prúdi do cytoplazmy a indukuje apoptózu prostredníctvom inzercie DNA alebo inhibície syntézy mikrotubulov. Správny cieľ, protilátka, linker a cytotoxické užitočné zaťaženie sa preto stali štyrmi kľúčovými faktormi, ktoré ovplyvňujú lieky ADC.

1. Základné štyri prvky liekov ADC

1.1 Výber správneho cieľa

Úspešný vývoj ADC závisí od špecifickej väzby protilátok k cieľovému antigénu. Ideálnym cieľom ADC je vysoká expresia na povrchu nádorových buniek, nízka expresia alebo žiadna expresia v normálnych tkanivách alebo aspoň obmedzená na špecifické tkanivá, ako je CD138, 5T4, mezotelín, leukémia a CD37. Ciele vyjadrené v normálnych tkanivách požijú lieky ADC, ktoré nielen vedú k&"mimo cieľový GG"; toxické účinky, ale tiež znižuje dávku ADC obohatenú v rakovinových tkanivách a znižuje okno liečby liekom ADC.

Účinná ADC aktivita súvisí s počtom antigénov na povrchu bunky. Štúdie ukázali, že na dosiahnutie účinnej ADC aktivity je potrebných najmenej 104 antigénov na povrchu bunky, aby sa zaistilo, že do bunky sa dostane letálna dávka cytotoxických liekov. Kvôli obmedzenému počtu antigénov na povrchu nádorových buniek (priemerný počet antigénov na povrchu bunky je približne 5 000 až 106) a väčšina liekov ADC v klinickom štádiu má v priemere 3,5 až 4 DAR, takže lieky ADC sa dodávajú do nádorové bunky. Veľmi malý. Toto sa tiež považuje za jeden z hlavných dôvodov klinického zlyhania ADC kombinovaného s konvenčnými cytotoxickými liečivami, ako sú metotrexát, paklitaxel a antracyklínové antibiotiká.

Optimálny cieľový antigén by mal okrem špecificity a dostatočnej expresie spôsobiť aj účinnú internalizáciu ADC. Väzba protilátky na povrchový antigén cieľovej bunky môže spustiť internalizačnú cestu komplexu protilátka-antigén do bunky, čím sa dosiahne intracelulárne dodávanie liečiva.

Antigén povrchovej diferenciácie leukocytov je v súčasnosti prvým široko používaným cieľom ADC. V súčasnosti má 20 liekov ADC v štádiu klinického vývoja 10 cieľov (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) na povrchu leukocytového antigénu. Mnoho liekov ADC vo veľkej miere zacieľuje povrchové antigény leukocytov, pretože tieto antigény sú vysoko exprimované v nádorových tkanivách, nie sú exprimované v normálnych hematopoetických tkanivách alebo sú exprimované v extrémne nízkych hladinách.

Okrem toho sa niektoré klinické molekuly povrchového receptora tuhého nádoru postupne zistili, že sú vhodnými klinickými cieľmi ADC, ako napríklad PSMA na rakovinu prostaty, receptor receptora epidermálneho rastového faktora EGFR a tkanivo nektínu 4 z ovariálneho tkaniva a ďalšie lieky ADC vstúpili do klinickej fázy II. Kadcyla schválená FDA v roku 2013 s cieľom HER2. V roku 2019 je Padcev schválený FDA s cieľom NECTIN4 druhým cieľovým liekom ADC schváleným na liečenie solídnych nádorov.

1.2 Výber protilátok

Vysoká špecificita protilátkových molekúl je základnou požiadavkou na dosiahnutie účinnosti liekov ADC, aby sa cytotoxické činidlo koncentrovalo v mieste nádoru. S odvolaním sa na vysokoafinitné špecifické protilátky, okrem toho, aby sa predišlo toxicite pre zdravé bunky, môžu byť protilátky, ktorým chýba nádorová špecificita, eliminované obehovým systémom, čo spôsobuje, že ADC lieky&"vyčerpávajú GG"; pred dosiahnutím nádorových tkanív. Z tohto dôvodu sú cytotoxické liečivá obvykle pripojené k Fc časti alebo konštantnej oblasti mAb, aby sa zabránilo detekcii a väzbe antigénu.

Pretože tieto 150kDa protilátkové molekuly neobsahujú iba viac prirodzených miest pre konjugáciu, ale môžu sa tiež modifikovať pre iné reakčné miesta, všetky ADC protilátky sú v súčasnosti molekuly IgG. Výhodou molekuly IgG je jej vysoká afinita k cieľovému antigénu a dlhší polčas v krvi, čo vedie k zvýšenej akumulácii v mieste nádoru. V porovnaní s inými molekulami IgG majú IgG1 a IgG3 oveľa silnejšiu cytotoxicitu závislú od protilátky (ADCC) a cytotoxicitu závislú od komplementu (CDC), ale pretože IgG3 má kratší polčas, nie je ideálnou voľbou pre lieky ADC. Okrem toho v porovnaní s IgG2 a IgG4 je pánt tvorený IgG1 v bunke ľahko redukovateľný, takže je ťažké produkovať ADC lieky založené na produkcii cysteínu. Preto, pretože IgG1 má relatívne silný ADCC a CDC, dlhý polčas a ľahkú produkciu, väčšina liekov ADC sa v súčasnosti vyrába za použitia lešenia IgG1 [3].

Imunogenicita ADC je jedným z hlavných determinantov cirkulujúceho polčasu. Skoré ADC používali myšie monoklonálne protilátky na vyvolanie silnej akútnej imunitnej reakcie (HAMA) v ľudskom tele. V súčasnosti väčšina ADC používa humanizované protilátky alebo plne humanizované protilátky.

Všeobecne by ideálnou mAb pre ADC architektúru mala byť humanizovaná alebo úplne humanizovaná molekula IgG1, ktorá sa môže selektívne viazať na nádorové bunky bez krížovej reakcie so zdravými bunkami. Okrem toho môže byť internalizácia ADC skôr dôležitým faktorom ako absolútnym faktorom úspešnej liečby.

1.3 Výber molekuly toxínu (užitočné zaťaženie)

Molekuly toxínov sú kľúčovým faktorom úspechu vývoja liekov ADC. Len malá časť protilátky vstreknutej do tela sa hromadí v tuhých nádorových tkanivách, takže prvá z nich má subnanomolárne toxické molekuly (hodnota IC50 0,01 - 0,1 nM). Vhodné užitočné zaťaženie. Okrem toho toxické molekuly musia mať vhodné funkčné skupiny, ktoré sa môžu spájať, musia mať silnú cytotoxicitu, sú hydrofóbne a za fyziologických podmienok veľmi stabilné.

Toxické molekuly, ktoré sa v súčasnosti používajú na vývoj liekov ADC, možno rozdeliť do dvoch kategórií: inhibítory mikrotubulov a látky poškodzujúce DNA a ďalšie malé molekuly, ako je a-amanitín (selektívne inhibítory RNA polymerázy II), sa tiež skúmajú [12]. Prvý typ predstavuje MMAE a MMAF (voľné liečivo IC50: 10-11-10-9M) z Seattle Genetics a DM1 a DM4 (voľné liečivo IC50: 10-11-10-9M) vyvinuté spoločnosťou ImmunoGen's. Posledne menovaný je reprezentovaný kalichemicínom, duokarmycínmi a Spirogenovým PBD (voľné liečivo IC50&<10-9m). tieto="" toxíny="" obsahujú="" zodpovedajúce="" lieky="" adc,="" ktoré="" sa="" majú="" skúmať="" a="" vyvíjať="" v="" klinickom="" štádiu.="" mnoho="" spoločností="" tiež="" vyvíja="" svoje="" vlastné="" užitočné="" zaťaženie,="" napríklad="" nerviano="" medical="" sciences,="" mersanatherapeutics="" a="" ďalšie="">

1.4 Výber linkera

Aj keď je dôležité vybrať špecifické protilátky a užitočné zaťaženie podľa typu nádorových buniek, pokiaľ ide o farmakokinetiku, farmakológiu a terapeutické okná, výber vhodných spojovníkov na obmedzenie protilátok a užitočného zaťaženia je kľúčom k úspešnej konštrukcii ADC. Ideálny linker Musia byť splnené nasledujúce podmienky: (1) Linker musí byť stabilný v krvnom obehu a môže rýchlo uvoľňovať aktívne užitočné zaťaženie, keď je umiestnený v nádorových bunkách alebo blízko nich. Nestabilita linkera povedie k predčasnému uvoľňovaniu užitočného zaťaženia, čo vedie k normálnym tkanivám. Poškodenie buniek. Existuje aj klinická štúdia, ktorá ukazuje, že stabilita ADC zamatových alkaloidov nepriamo súvisí s nežiaducimi účinkami. Preto je pre kombináciu protilátky, nádorového tkaniva a užitočného zaťaženia veľmi dôležité určiť spojovník s najlepšou stabilitou. (2) Akonáhle je ADC internalizovaná do cieľového nádorového tkaniva, musí mať linker schopnosť rýchlo sa štiepiť a uvoľňovať toxické molekuly. (3) Hydrofóbnosť je tiež dôležitým prvkom, ktorý linker zvažuje. Hydrofóbne spojovacie skupiny a hydrofóbne užitočné zaťaženie zvyčajne podporujú agregáciu malých molekúl ADC, čo spôsobuje imunogenitu.

Linkery sú v súčasnosti rozdelené do dvoch kategórií: jednou sú štiepiteľné linkery (linkery labilné v kyseline, proteázy štiepiteľné linkery, disulfidové linkery), hlavný typ ADC liekov; druhý je neštiepiteľný linker a rozdiel je v tom, či bude v Je degradovaný vo vnútri bunky.

Štiepiteľný linker je navrhnutý tak, aby využíval rozdiely v prostredí krvného systému a nádorových buniek. Napríklad linkery citlivé na kyseliny sú zvyčajne veľmi stabilné v krvi, ale sú nestabilné v lyzozómoch s nízkym pH a rýchlo sa degradujú, pričom sa uvoľňujú voľné aktívne toxické molekuly (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicín)). Podobne sú proteíny štiepiteľné proteázami citlivé na proteázy stabilné v krvi, ale v lyzozómoch bohatých na proteázy (rozpoznávajúc svoje špecifické proteínové sekvencie) sa rýchlo štiepia, aby uvoľňovali aktívne toxické molekuly, rovnako ako Val-Cit. Väzba je rýchlo hydrolyzovaná intracelulárnymi katepsíny (Adcetris (brentuximab vedotin)). Navrhnutý disulfidový zosieťovaný linker využíva vysokoúrovňovú expresiu intracelulárneho redukovaného glutatiónu a redukovaná disulfidová väzba uvoľňuje toxické molekuly (IMGN-901 (anti-CD56-maytansín)) v bunke.

Neštiepiteľný linker je zložený zo stabilných väzieb odolných voči degradácii proteázami a je veľmi stabilný v krvi. Spolieha sa na to, že komponenty protilátok ADC sa úplne degradujú cytoplazmou a lyzozomálnymi proteázami, a nakoniec uvoľňuje užitočné zaťaženie spojené s aminokyselinovými zvyškami odvodenými z degradovanej protilátky, aby zabíjali rakovinové bunky (napr. Ado-trastuzumab emtansín, T-DM1 alebo Kadcyla). Súčasne sa ADC lieky, ktoré nemôžu štiepiť linker, nemôžu uvoľňovať extracelulárne a nemôžu zabíjať blízke rakovinové bunky pomocou&"vedľajší efekt GG".

Výber typu linkera samozrejme súvisí s výberom cieľa. Medzi liekmi ADC so štiepiteľným spojovníkom sú cieľové antigény B buniek (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), ktoré sa ukázali ako veľmi účinné in vivo. Naopak, v liekoch ADC s neštiepiteľnými linkermi ciele, u ktorých sa potvrdilo, že sú endocytované in vivo a rýchlo sa transportovali do lyzozómov, zahŕňajú CD22 a CD79b.

Konečným cieľom Linkera je zaistiť špecifické uvoľňovanie voľných liekov v nádorových bunkách a kontrola toxicity liekov je tiež veľmi dôležitá. Nakoniec je potrebná analýza od prípadu k prípadu, aby sa mohlo rozhodnúť, ako optimálne vybrať vhodný linker, cieľovú a jedovatú molekulu na vyváženie účinnosti a toxicity liekov ADC.

2. V histórii vývoja liekov na ADC sa vidia zmeny v základných štyroch prvkoch

Vývoj onkologických liekov možno vysledovať až do polovice dvadsiateho storočia. Bolo zistené, že dusíkaté yperity ničia jednotlivé kostné drene a lymfoidné tkanivá cielením na rýchlo sa deliace rakovinové bunky. Medzi takéto lieky patria analógy kyseliny listovej a purínu (metotrexát a 6-merkaptopurín), inhibítory / promótory polymerizácie mikrotubulov (vinka alkaloidy a taxány) a látky ničiace DNA (antracyklíny a dusík) horčica) [2]. Pretože lieky na včasné liečenie rakoviny nielen cielili rakovinové bunky, ale mali tiež zabíjací účinok na všetky deliace sa bunky v tele, čo viedlo k závažným vedľajším účinkom na pacientov, značne to obmedzilo dávkovanie lieku a terapeutický index lieku (maximálne tolerované) dávka / minimálna účinná dávka) je veľmi nízka, liečebné okienko je úzke. Lieky ADC môžu umožňovať selektívne dodávanie toxických zlúčenín do špecifických rakovinových buniek.

2.1. Lieky ADC prvej generácie

Medzi liekmi ADC prvej generácie sú protinádorové lieky, ako je mitomycín C, idarubicín, antracyklíny, N-acetyl-melfalan, doxorubicín, vinka alkaloidy a metotrexát, prevažne nerozštiepiteľné. Linker (amid alebo sukcínimid) je spojený s myším monoklonálnym protilátka.

V roku 2000 schválil americký FDA prvý liek Gemtuzumab Ozogamicin konjugovaný s protilátkou (obchodný názov Mylotarg, Wyeth, dcérska spoločnosť Pfizer). Cieľ bol CD33. Gemtuzumab Ozogamicín pozostáva z troch častí: 1) Rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka IgG4 kappa Gemtuzumab; 2) cytotoxický N-acetyl gama kalicheamicín; 3) Typ štiepiaci kyselinu pozostávajúci z funkčnej spojovacej molekuly kyseliny 4- (4-acetylfenoxy) butánovej (AcBut) a hydrazidu 3-metyl-3-merkaptobutánu (dimetylhydrazid). Linkerová molekula kovalentne viaže kalicheamicín na monoklonálnu protilátku a pomer ADR medzi liekom a protilátkou je v priemere 2 až 3. Po endocytóze cieľovými bunkami uvoľňuje liečivo kalicheamicín hydrolýzou linkera, čo vyvoláva prerušenie dvojvláknovej DNA, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu. a apoptózy. Tento liek sa používa na liečbu akútnej myeloidnej leukémie pozitívnej na CD33.

Neskôr sa zistilo, že Gemtuzumab Ozogamicín nemá v porovnaní s inými protirakovinovými liekmi významné klinické výhody a má závažnú toxicitu pre pečeň. V roku 2010, 10 rokov po zaradení Gemtuzumab Ozogamicin do zoznamu, sa iniciatíva stiahla z trhu. Medzi potenciálne nedostatky liečby Gemtuzumab Ozogamicin patrí nestabilita linkera, uvoľnenie 50% chemického liečiva za približne 48 hodín; kalicheamicín v lieku je vysoko hydrofóbny, miera väzby s monoklonálnou protilátkou je 50%, toxicita je vysoká, CMC zlá. Okrem toho existujú štúdie, ktoré ukazujú, že monoklonálna protilátka Gemtuzumab sa môže z buniek vyčistiť pomocou efluxných púmp (MDR1 a MRP1) a nemá významný klinický účinok v porovnaní s inými protirakovinovými liekmi.

2.2 ADC lieky druhej generácie

Po takmer 10 rokoch rýchleho vývoja liekov s monoklonálnymi protilátkami boli objavené a účinnejšie protirakovinové lieky s malými molekulami (100 až 1000-krát). Lieky ADC druhej generácie majú lepšie vlastnosti CMC ako lieky ADC prvej generácie. Medzi predstaviteľov liekov druhej generácie patrí Brentuximab vedotín, Ado-trastuzumab emtansín, Inotuzumab Ozogamicín.

Lieky druhej generácie však majú úzke terapeutické okno. Hlavným dôvodom je to, že majú nízku mimo cieľovú toxicitu a konkurujú s neväzbovými protilátkami s malými molekulami liekov pre ciele nádorov. Druhá generácia má rôzne pomery protilátkových protilátok (DAR) 0-8. DAR zvyčajne presahuje 4, bude vykazovať nízku toleranciu, vysokú účinnosť plazmatického klírensu a nízku účinnosť in vivo [3]. Napríklad Brentuximab vedotin je 4, Ado-trastuzumab emtansin je 3,5 a Inotuzumab Ozogamicin je 6.

1) Adcetris

Brentuximab vedotin (obchodný názov Adcetris) bol spoločne vyvinutý spoločnosťami Seattle Genetics a Millennium (dcérska spoločnosť spoločnosti Takeda Pharmaceuticals) a bol schválený americkým úradom FDA v auguste 2011. Cieľom je CD30, ktorý pozostáva z troch častí: 1) Chimérizmus zameraný na CD30 Monoklonálna protilátka typu IgG1 kappa Brentuximab; 2) inhibítor mikrotubúl MMAE (monometyl auristatín E); 3) linkerová molekula proteázového štiepneho typu maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxykarbonyl (mc-val-cit-PABC). Linker kovalentne viaže MMAE na monoklonálne protilátky prostredníctvom cysteínových zvyškov a pomer DAR medzi liečivami a protilátkami je v priemere 3 až 5. Po internalizácii Brentuximab vedotínu cieľovou bunkou sa MMAE štiepená proteázou môže viazať na tubulín a ničiť bunkový&# 39. mikrotubulovej siete, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu a apoptóze. Indikáciami sú Hodgkin' lymfóm, systémový anaplastický veľkobunkový lymfóm, lymfóm plášťových buniek a mykózové fungoidy.

2) Kadcyla

Ado-trastuzumab emtansin (obchodný názov Kadcyla) bol vyvinutý spoločnosťou Genentech (dcérska spoločnosť Roche) a bol schválený americkým FDA vo februári 2013. Cieľom je HER2, ktorý pozostáva z troch častí: 1) Trastuzumab so zameraním na HER2 Anti; 2) Stabilný tioéterový linker MCC (4- [N-maleimidometyl] cyklohexán-1-karboxylát); 3) Inhibítor mikrotubúl DM1 typu derivátu maytanzínu. Komplex MCC-DM1 sa nazýva emtansín. Priemerný pomer DAR k liekom je 3,5. Ado-trastuzumab emtansín indukuje zastavenie bunkového cyklu a apoptózu inhibíciou signálnej dráhy HER2 a zničením mikrotubulárnej siete. Indikácia je metastatický karcinóm prsníka, ktorý je pozitívny na HER2 a dostal aspoň trastuzumab a taxán samostatne alebo v kombinácii.

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (obchodný názov Besponsa) bol spoločne vyvinutý spoločnosťami Pfizer a USB. Bola schválená Európskou agentúrou pre lieky (EMA) v júni 2017 a bola schválená americkou FDA v auguste 2017. Cieľom je CD22, ktorý pozostáva z troch častí. Zloženie: 1) Rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka IgG4 kappa Inotuzumab; 2) N-acetyl-gama-kalicheamicín, ktorý môže spôsobiť intracelulárne dvojvláknové zlomenia DNA; 3) Kyselina Nestabilná odštiepiteľná spojovacia molekula, ktorá je kondenzátom tvoreným kyselinou 4- (4-acetylfenoxy) -butánovou (AcBut) a 3-metyl-3-merkaptobutánhydrazidom (známy tiež ako dimetylhydrazid). Linkerová molekula viaže zaťaženie N-acetyl-y-kalicheamicínu na monoklonálnu protilátku. Priemerné užitočné zaťaženie každej monoklonálnej protilátky je 6 a distribučný rozsah je 2 až 8. Keď sa Inotuzumab Ozogamicín viaže na antigén CD22 na B bunkách, je internalizovaný do buniek a uvoľňuje sa cytotoxické činidlo, aby sa bunky zničili. Indikácia je monoterapia na liečbu dospelých s relapsujúcou alebo refraktérnou CD22-pozitívnou prekurzorovou lymfocytárnou leukémiou B-buniek (ALL), ktorá je vhodná pre pacientov, ktorí dostali zlyhanie liečby najmenej jedným inhibítorom tyrozínkinázy (TKI). Dospelí pacienti s relapsujúcou alebo refraktórnou B - bunková prekurzorová akútna lymfoblastická leukémia (ALL), ktorá je pozitívna na Philadelphia chromozóm (Ph +).

2.3. Lieky ADC tretej generácie

Kľúčom k liekom tretej generácie je miestne špecifická väzba, ktorá môže zaistiť lieky konjugované s protilátkou s jasným DAR. Okrem toho optimalizácia protilátok, linkery a lieky s malými molekulami môžu významne zlepšiť terapeutický účinok liekov ADC. Reprezentatívnymi liekmi sú Polatuzumab vedotín, Enfortumab vedotín, Fam-trastuzumab deruxtecan. Prostredníctvom špecifickej väzby liekov s malými molekulami na monoklonálne protilátky vývoj protilátok konjugovaných s protilátkou s hodnotou DAR 2 alebo 4 nezvýšil toxicitu lieku a neviazané monoklonálne protilátky, významne zlepšil stabilitu lieku a farmakokinetiku. Aktivita liečiva a väzbová aktivita na bunky s nižšie hladiny antigénu.

1) Polivy

Polatuzumab vedotin (obchodný názov, Polivy) bol schválený americkým FDA v júni 2019. Pôvodne ho vyvinuli spoločne Genentech (dcérska spoločnosť Roche) a Seattle Genetics. Neskôr bolo spoločnosti Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) udelené povolenie na výskum a vývoj liekov. Cieľom je CD79b, ktorý pozostáva z troch častí: 1) rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka IgG1 kapppa Polatuzumab zameraná na CD79b; 2) štiepiteľný mc-val-cit-PABC (maleimidokaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxykarbonyl) linker; 3) liečivo s malou molekulou MMAE (monometyl auristatín E). Protilátka a MMAE boli kovalentne naviazané na cysteín cez Linker. Priemerný DAR bol 3 až 4. Bolo schválené na použitie v kombinácii s bendamustínom a rituximabom na liečbu žiaruvzdornej difúzie. Dospelý pacient s B-bunkovým lymfómom.

2) Padcev

Enfortumab vedotin (obchodný názov, Padcev) bol spoločne vyvinutý spoločnosťami Agensys (dcérska spoločnosť Astellas) a Seattle Genetics a bol schválený americkým FDA v decembri 2019 na zaradenie do zoznamu. Cieľom je NECTIN4, Enfortumab vedotín sa skladá z troch častí: 1) Rekombinantná plne ľudská IgG1 kappa monoklonálna protilátka enfortumab; 2) štiepiteľná molekula mc-val-cit-PABC linkera, menovite maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxykarbonyl typu; 3) Liek s nízkou molekulovou hmotnosťou MMAE, monometyl auristatín E. MMAE je spojený s cysteínom monoklonálnej protilátky prostredníctvom linkera a priemerný pomer lieku k monoklonálnej protilátke DAR je 3,8: 1. Je schválený pre dospelých pacientov, ktorí už predtým dostali PD- 1 alebo inhibítory PD-L1 a chemoterapia obsahujúca platinu pre lokálne pokročilý alebo metastatický uroteliálny karcinóm.

3) Enhertu

Fam-trastuzumab deruxtecan (obchodné meno, Enhertu) bol schválený americkým FDA v decembri 2019 a bol vyvinutý Daiichi Sankyo. Fam-trastuzumab deruxtecan je protilátka-konjugované liečivo zamerané na HER2 a pozostáva z troch častí: 1) rekombinantnej humanizovanej IgG1 kappa anti-HER2 monoklonálnej protilátky trastuzumabu; 2) spojivo typu tetrapeptidu GGFG štiepiteľného katepsínom B; 3) Deriváty kamptotecínu s užitočným zaťažením inhibície topoizomerázy I. Užitočné zaťaženie je spojené s cysteínom monoklonálnej protilátky prostredníctvom linkera, s priemernou hodnotou DAR 8. Schválené na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka, ktorí predtým dostali najmenej dve anti-HER2 terapie. ,