US FDA udelil spoločnosti Merck HIF-2a inhibítor MK-6482 prielomovú kvalifikáciu liekov: liečba zriedkavej rakoviny obličiek!

Merck& Nedávno oznámilo, že Úrad pre potraviny a liečivá USA (FDA) udelil inhibítoru hypoxiou indukovateľného faktora-2a (HIF-2a) MK-6482 prielomové označenie liečiva (BTD), ktorým je Merck& Onkológia Nový kandidát na liečivá, ktorý sa pripravuje na liečbu pacientov s jasným bunkovým karcinómom obličkových buniek (ccRCC) spojeným s Hippel-Lindauovým syndrómom (Von Hippel-Lindauova choroba, VHL syndróm, VHL choroba). FDA okrem toho udelila aj označenie MK-6482 na označenie ojedinelých liekov (ODD) na liečbu VHL choroby. Za zmienku stojí, že výskum biológie VHL, ktorý viedol k objavu HIF-2a, získal v roku 2019 Nobelovu cenu za fyziológiu alebo medicínu.

BTD je nový kanál na preskúmanie liekov, ktorý vytvorila agentúra FDA v roku 2012 s cieľom urýchliť vývoj a hodnotenie liečby závažných alebo život ohrozujúcich chorôb, a existuje predbežný klinický dôkaz, že liek môže podstatne zlepšiť stav choroby v porovnaní s existujúcimi terapeutické lieky. Nový liek. Lieky získané BTD môžu počas procesu vývoja získať podrobnejšie pokyny vrátane úradníkov FDA na vysokej úrovni, aby sa zabezpečilo, že sa pacientom v čo najkratšom čase poskytnú nové možnosti liečby.

Sirota drog týka liekov používaných na prevenciu, liečbu a diagnostiku zriedkavých ochorení, a vzácne ochorenia sú všeobecný termín pre triedu ochorení s veľmi nízkym výskytom, tiež známy ako" ojedinelé ochorenia." V Spojených štátoch sa zriedkavé choroby týkajú chorôb s menej ako 200 000 pacientmi. Stimuly na vývoj liekov na zriedkavé choroby zahŕňajú rôzne stimuly na klinický vývoj, ako sú daňové úľavy súvisiace s nákladmi na klinické skúšky, zníženie poplatkov pre používateľov FDA a klinické skúšky. Pomoc agentúry FDA' pri navrhovaní pokusov a 7-ročné obdobie exkluzivity trhu pre schválené indikácie po uvedení lieku na trh.

Táto kvalifikácia BTD a ODD je založená na výsledkoch fázy II klinického skúšania (NCT03401788) hodnotiaceho MK-6482 pri liečbe pacientov s ccRCC súvisiacich s VHL. Údaje zverejnené po prvýkrát na výročnom stretnutí ASCO v roku 2020 ukázali, že monoterapia MK-6482 vykázala trvalú remisiu a potvrdená miera objektívnej odpovede (ORR) bola 27,9% (17/61; 95% CI: 17,1-40,8), medián Trvanie remisie (DOR) nebolo dosiahnuté (rozsah: 9,1 - 39,0 týždňov).

VHL syndróm je zriedkavé genetické ochorenie postihujúce viac orgánov. Pacientov je vystavených riziku vzniku viacerých druhov rakoviny, vrátane karcinómu obličkových buniek. Rakovina je stále jednou z hlavných príčin smrti u pacientov so syndrómom VHL. V súčasnosti neexistuje žiadny schválený plán systematickej liečby, takže sú naliehavo potrebné nové možnosti liečby. Výsledky z vyššie uvedenej štúdie fázy II poskytujú dôkaz potenciálnych výhod MK-6482 a podporujú ďalší výskum o tom, ako môže tento inhibítor HIF-2a mať významný účinok na týchto pacientov.

Scot Ebbinghaus, viceprezident klinického výskumu spoločnosti Merck Research Laboratories, uviedol: „Diverzifikovaná a rozsiahla produktová rada onkologických produktov spoločnosti Merck sa zaviazala poskytovať inovatívne nové terapie pacientom v núdzi. FDA poskytuje tieto kvalifikácie podpory MK-6482. Liek má potenciál zacieliť HIF-2a u určitých pacientov s ochorením VHL. Títo pacienti majú v súčasnosti obmedzené možnosti liečby a sú vystavení riziku benígnych nádorov a rôznych druhov rakoviny vrátane karcinómu obličkových buniek."

MK-6482 (Zdroj obrázka: medchemexpress.com)

VHL syndróm je zriedkavé genetické ochorenie postihujúce jedného z 36 000 ľudí (200 000 prípadov na celom svete, 10 000 prípadov iba v Spojených štátoch). U pacientov so syndrómom VHL existuje riziko vzniku benígnych vaskulárnych nádorov a rôznych druhov rakoviny, vrátane RCC. RCC sa vyskytuje až u 60% pacientov so syndrómom VHL, čo je hlavnou príčinou úmrtia u pacientov so syndrómom VHL.

Karcinóm obličkových buniek (RCC) je v súčasnosti najbežnejším typom rakoviny obličiek. Asi 9 z 10 prípadov rakoviny obličiek sú RCC a asi 7 z 10 prípadov RCC sú karcinómy čistých buniek (ccRCC). Odhaduje sa, že v roku 2018 bolo na celom svete diagnostikovaných približne 403 000 prípadov rakoviny obličiek a na túto chorobu zomrelo približne 175 000 ľudí. Odhaduje sa, že len v Spojených štátoch bude do roku 2020 takmer 74 000 nových potvrdených prípadov rakoviny obličiek a takmer 15 000 úmrtí na túto chorobu.

Gén VHL je dôležitý gén potlačujúci nádor a jeho mutácia bola prvýkrát objavená u pacientov so syndrómom VHL. Proteín VHL je tumor-supresorový proteín a jeho inaktivácia môže abnormálne aktivovať proteín faktora-2a (HIF-2a) indukovateľný hypoxiou u pacientov s nádorom. Táto inaktivácia tumor-supresorového proteínu VHL sa pozoruje u viac ako 90% nádorov ccRCC, čo spôsobuje akumuláciu a aktiváciu proteínu faktora indukovateľného hypoxiou (HIF) v rakovinových bunkách, falošne signalizuje hypoxiu, ktorá aktivuje tvorbu krvných ciev a stimuluje rast nádoru.

MK-6482 (predtým známy ako PT2977) je výskum, nový, silný a selektívny perorálny inhibítor HIF-2a, ktorý je zameraný na inhibíciu HIF-2a, blokuje rast buniek, proliferáciu a zabraňuje abnormálnej tvorbe krvných ciev. MK-6482 bol vyvinutý spoločnosťou Petolon Therapeutics a spoločnosť Merck kúpila spoločnosť Petolon Therapeutics v máji 2019 so zálohou 1,05 miliardy USD a míľnikom 1,15 miliardy USD.

V súčasnosti sa MK-6482 hodnotí vo viacerých klinických štúdiách. Okrem pokusu fázy II na liečenie ccRCC súvisiaceho s VHL (NCT03401788), plán klinického vývoja MK-6482 zahŕňa aj štúdiu fázy III na liečenie pokročilého RCC (MK-6482-005; NCT04195750), liečba pokročilých solídnych nádorov vrátane pokročilého zvyšovania dávky rakoviny I / fázy II a štúdie predĺženia dávky (NCT02974738).