Merck tepotinib: prvý inhibítor MET na svete, má silný účinok pri liečbe pacientov s mutáciami MET exon 14 na lyžiach

Nedávno boli v New England Journal of Medicine (NEJM) uverejnené pozitívne výsledky kľúčovej štúdie fázy II VISION (NCT02864992), ktorá hodnotila cielený protirakovinový liek tepotinib spoločnosti Merck KGaA pri liečbe malobunkového karcinómu pľúc (NSCLC). Tepotinib je vysoko selektívny inhibítor MET na liečbu pacientov s metastatickým NSCLC, ktorých nádory majú mutácie, ktoré spôsobujú vynechanie exónu 14 génu MET (METex14).

Pokiaľ ide o dohľad, tepotinib bol schválený v Japonsku v marci tohto roku a stal sa prvým perorálnym inhibítorom MET na svete. Jeho indikácie sú: liečba neresekovateľných, pokročilých alebo rekurentných pacientov s NSCLC s preskočením zmien METex14. V súčasnej dobe, tepotinib prechádza prioritnou revíziou zo strany USA FDA a predtým bola udelená Prielom drogové označenie (BTD).

Chemická štruktúra tepotinibu (zdroj obrazu: chemicalbook.com)

U pacientov s NSCLC sa mutácie v mieste spoja vyskytujú približne u 3- 4%, čo vedie k strate transkripcie v exóne 14 onkogénneho génu vodiča MET. Štúdia VISION hodnotila účinnosť a bezpečnosť tepotinibu v tejto populácii pacientov. V štúdii dostávali pacienti s pokročilým alebo metastatickým NSCLC, u ktorých sa potvrdilo, že vynechali zmeny v METex14, tepotinib v monoterapii (500 mg jedenkrát denne). Primárnym koncovým ukazovateľom je miera objektívnej odpovede (ORR) u pacientov, ktorí prešli nezávislým preskúmaním a boli sledovaní najmenej 9 mesiacov. Miera remisie bola analyzovaná na základe toho, či tekutá biopsia (LBx) alebo biopsia tkaniva (TBx) zistila METex14 preskočiť zmeny.

Januára 1, 2020, celkom 152 pacientov dostalo tepotinib liečby, a 99 pacientov boli sledovaní po dobu najmenej 9 mesiacov. V kombinovanej biopsii (LBx alebo TBx) bola ORR stanovená nezávislým hodnotiacim hodnotením 46% (95% IS: 36- 57) a medián trvania odpovede (DOR) bol 11, 1 mesiacov (95% IS: 7, 2- NE). Medzi 66 pacientmi v skupine s biopsiou LBx bola ORR 48% (95% IS: 36- 61) a u 60 pacientov v skupine s biopsiou TBx bola ORR 50% (95% IS: 37- 63) a bolo 27 pacientov Pozitívne výsledky boli získané na základe 2 biopsií metód.

Výskumný skúšajúci vyhodnotil a určil ORR na 56% (95% IS: 45- 66) a miera remisie bola podobná bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu pokročilého alebo metastatického karcinómu pľúc. V tejto štúdii sa výskumný skúšajúci domnieval, že výskyt nežiaducich účinkov stupňa 3 súvisiacich s liečbou tepotinibom bol 28%, vrátane periférneho edému (7%). Nežiaduce účinky viedli k trvalému prerušeniu liečby tepotinibom u 11% pacientov.

Globálne, rakovina pľúc je najčastejším typom rakoviny a hlavnou príčinou úmrtí na rakovinu, s 2 milióny diagnóz a 1,7 milióna úmrtí ročne. Zmeny v dráhe signalizácie MET (vrátane vynechania mutácií v met exon 14 a met amplifikácii) boli zistené v mnohých typoch rakoviny, vrátane NSCLC, ktoré súvisia s agresívnym správaním nádoru a zlou klinickou prognózou. Odhaduje sa, že zmeny signalizačnej dráhy MET sa vyskytujú u 3- 5% pacientov s NSCLC.

Tepotinib je perorálny inhibítor METkinázy, ktorý sa nachádza v lieku Merck. Môže silne a vysoko selektívne inhibovať zmeny MET (génu) vrátane met exon 14 skákanie mutácie, zosilnenie MET alebo met proteín nadmerná expresia. Onkogénny signál MET má potenciál zlepšiť prognózu pacientov s agresívnymi nádormi nesúcimi tieto špecifické zmeny THZ. Okrem NSCLC spoločnosť Merck tiež aktívne vyhodnocuje tepotinib v kombinácii s novými terapiami pre iné indikácie nádoru.

V máji tohto roku, Novartis 'MET inhibítor Tabrecta (capmatinib) dostal zrýchlený súhlas od AMERICKEJ FDA na liečbu metastatických pacientov NSCLC s METex14 skákanie mutácií, vrátane prvej línie liečby (naivné) pacientov a predtým liečených (liečených) pacientov, Bez ohľadu na typ predchádzajúcej liečby.

Stojí za zmienku, že Tabrecta je prvá liečba schválená us FDA pre METex14 mutácie metastatické NSCLC. V klinických štúdiách bola celková miera odpovede Tabrecty (ORR) u predtým neliečených a liečených pacientov s mutáciami METex14 68% a 41%.

V Číne, na konci júla tohto roka, Hutchison Medicine je inhibítor MET savolitinib bol zaradený do prioritného preskúmania National Food and Drug Administration. Liek sa používa na liečbu pacientov s NSCLC metex14 preskočiť zmeny. Ide o prvú novú aplikáciu lieku pre Volitinib na celom svete a prvú novú aplikáciu lieku na selektívne inhibítory MET v Číne.

Údaje z klinickej štúdie fázy II (NCT02897479) ohlásenej na výročnom zasadnutí ASCO v roku 2020 ukázali, že u pacientov s hodnotiteľnou účinnosťou volitinibu pri liečbe METex14 preskočiť mutáciu NSCLC, miera objektívnej odpovede (ORR) bola 49,2 %, miera kontroly ochorenia (DCR) bola 93,4 % a trvanie remisie (DOR) bolo 9, 6 mesiacov.