Molekulárna rakovina Terapia: Blokovanie vychytávky aminokyselín môže vyhladovať rakovinové bunky na smrť

Jeden z kľúčových príznakov rakoviny, a to zmena metabolizmu, je rozhodujúci pre patogenézu rakoviny a rezistenciu na liečbu. Silný metabolizmus glutamínu je jedným z bunkových procesov, ktoré regulujú progresiu nádoru a reakciu na liečbu rôznych nádorov, vrátane melanómu a rakoviny prsníka. Medzi základnými mechanizmami zvýšeného metabolizmu glutamínu v nádoroch sa zvyšuje vychytávka glutamínu sprostredkovaná glutamínom sprostredkovaná glutamínom, z ktorých SLC1A5 (tiež známy ako ASCT2) vykazuje významný účinok.

Na základe toho profesor Ze'ev A Ronai z Onkologického centra Sanford Burnham Perbys Medical Discovery Institute viedol tím k vykonaniu skríningu založeného na obraze s cieľom identifikovať malé molekuly, ktoré môžu zabrániť lokalizácii SLC1A5 do plazmovej membrány bez ovplyvnenia tvaru bunky. Deväť zo 7 000 malých molekúl bolo vybraných ako zodpovedajúce položky, z ktorých (IMD-0354) bolo spôsobilých na ďalšie podrobné funkčné hodnotenie. Výsledky výskumu boli publikované online v "Molecular Cancer Therapeutics" s názvom "Identifikácia a charakterizácia IMD-0354 ako inhibítora proteínu nosiča glutamínu v melanóme".

Vedci zistili, že IMD-0354 je účinný inhibítor absorpcie glutamínu, ktorý môže dosiahnuť trvalé nízke intracelulárne hladiny glutamínu. Súčasne s inhibíciou vychytávky glutamínu imd- 0354 oslabená signalizácia mTOR inhibovala 2D a 3D rast melanómových buniek a indukovala zástavu bunkového cyklu, autofágiu a apoptózu. V porovnaní s nepreloženými bunkami sa významný účinok IMD- 0354 pozoroval v rôznych bunkových líniách odvodených od nádoru.

Ďalšia analýza RNAseq potvrdila, že imD- 0354 ovplyvnila rozloženú proteínovú odpoveď, bunkový cyklus a cesty poškodenia DNA. Kombinácia IMD- 0354 a inhibítora GLS1 alebo LDHA môže zvýšiť smrť melanómových buniek. In vivo IMD- 0354 inhiboval rast melanómu v xenograftovom modeli.

Stručne povedané, výskumný tím identifikoval kandidáta na liek s malou molekulou s názvom IMD-0354, ktorý inhibuje vychytávanie glutamínu rakovinových buniek zameraním sa na glutamínový transportér SLC1A5, ktorý blokuje dôležité zdroje energie rakovinových buniek. Aby sa spomalil rast rakovinových buniek. Preto sa očakáva, že IMD-0354 sa použije na liečbu mnohých rôznych typov rakoviny.