Klinický úspech fázy III ganachónu pri zriedkavej epilepsii

Americká biotechnologická spoločnosť Marinus včera oznámila, že jej neurosteroidný liek ganaxolón dosiahol prvý stupeň klinického skúšania v klinickej štúdii fázy III so zriedkavou epilepsiou nazývanou nedostatok CDKL5 (CDD). Do štúdie s názvom Marigold sa zapojilo 101 pacientov s CDD na porovnanie účinkov ganachónu a placeba na frekvenciu epilepsie. Výsledky Počas 28-denného pozorovacieho obdobia sa frekvencia výskytu ganachónu znížila o 32% v porovnaní s frekvenciou pred liečbou, zatiaľ čo placebo sa znížilo iba o 4%. Táto štúdia však vynechala niekoľko sekundárnych koncových ukazovateľov a placebo dopadlo o niečo horšie, ako sa očakávalo. Marinus verí, že tieto primárne údaje o koncovom bode je možné použiť ako dôkaz o zaradení do zoznamu, a pripravuje sa na podanie žiadosti o zaradenie do zoznamu v budúcom roku. Marinus včera raketovo stúpol o 85%, dnes však klesol.

Neuroaktívne steroidy (NAS) sú triedou hormónov so širokou škálou funkcií. Jeho hlavným molekulárnym mechanizmom je väzba na alosterickú väzbovú dutinu receptorov GABA-A a zlepšenie signalizácie GABA. Receptory GABA sú hlavné inhibičné receptory centrálneho nervového systému. Ak ich funkcia poklesne, centrálny nervový systém bude nadmerne aktivovaný a spôsobí rôzne choroby, ako je nespavosť a epilepsia. Najznámejšou triedou liekov v lekárskej chémii, benzodiazepínmi a takzvanými liekmi na nespavosť Z, sú alosterické pozitívne regulátory receptorov GABA. NAS má odlišné väzobné miesta od týchto dvoch typov starých liekov a môže sa viazať na viac typov receptorov GABA-A. Receptor GABA-A má 5 podjednotiek a existuje 30 kombinácií. BZD a Z-lieky sa môžu viazať iba na receptory GABA-A na nervových synapsách, zatiaľ čo NAS sa môžu viazať na receptory GABA-A mimo nervových synapsií. To je dôvod pre širšiu funkciu NAS. Napríklad BZD nemá antidepresívnu aktivitu, zatiaľ čo NAS má túto aktivitu.

Aj keď receptory NAS aj GABA-A majú veľa funkcií, so správnym NAS nie je ľahké nájsť správnu indikáciu. Sage je lídrom v tejto oblasti. Preferovanou indikáciou pre NAS je epilepsia, ale analóg alopregnanolónu Sage&# 39 Zulresso zlyhal v niekoľkých klinických štúdiách s epilepsiou. Všeobecne povedané, kandidátske indikácie po zlyhaní preferovanej indikácie sú nebezpečnejšie, ale Zulresso sa nakoniec stal prvým liekom na popôrodnú depresiu z dôvodu zlepšenia príznakov popôrodnej depresie a ganachón, ktorý má podobnú štruktúru a oveľa lepšie farmakokinetické vlastnosti, je v tejto indikácii. zlyhanie. Aj keď Zulresso funguje dobre, vyžaduje si intravenóznu infúziu počas 60 hodín, zatiaľ čo ganachón sa môže zmeniť na perorálne podanie po intravenóznej infúzii počas 6 hodín. Účinok, bohužiaľ, nie je dobrý. Aj keď ganachón neprešiel inými testami na epilepsiu, dnes je indikácia koniec koncov stále epilepsia, čo naznačuje, že tento mechanizmus je pri niektorých epilepsiách stále účinný.

Ak sa dá ganadon uviesť na trh, bude to druhý produkt na trhu z rodiny NAS a druhá indikácia tohto mechanizmu, ktorá poskytne duchovnú podporu pre ďalší rozmach tejto triedy liekov. Kanály GABA majú širokú škálu efektov a zložité mechanizmy. Jeho regulátory môžu nielen ovplyvňovať nervové vedenie v krátkom čase, ale tiež môžu regulovať centrálny zápal a podporovať tvorbu neurónov. Takže lieky s krátkym polčasom, ktoré sa nedajú užívať perorálne, ako je alopregnanolón, môžu mať tiež dlhodobé účinky. Teraz je táto zlúčenina v klinických skúškach v Alzheimer' s. Najznámejšou drogou v tejto oblasti je samozrejme šalvia-217, ktorá sa užíva nielen raz denne, ale vykazuje aj skoré účinky na nespavosť, popôrodnú depresiu a ťažkú ​​depresiu. Bohužiaľ, prvé klinické skúšanie fázy III s liekom&# 39 v minulom roku zlyhalo, čo si vynútilo prepustenie polovice zamestnancov v tomto roku. Tento liek stále prebieha v niekoľkých klinických štúdiách fázy III, ale jeho infekcia horných dýchacích ciest predstavuje skryté nebezpečenstvo.

Na trhu existuje veľa liekov na epilepsiu, pretože zvieracie modely sú relatívne spoľahlivé, ale je ťažké kontrolovať epilepsiu spôsobenú zriedkavými génovými mutáciami so starými liekmi. CDD je taká vzácna epilepsia. Ako naznačuje názov, je to spôsobené mutáciou CDKL5. Neexistuje žiadny liek špeciálne schválený pre túto chorobu. V posledných rokoch boli na liečbu Dravetovej choroby schválené dva lieky na epilepsiu odvodené od liekov Fintepla a Epidiolex, ale celkový pokrok je obmedzený. Epilepsia je nielen veľmi bolestivá, ale ovplyvňuje aj vývoj detí. Je to vážne ochorenie. S rastúcim významom spoločnosti a platobných oddelení pre zriedkavé choroby a úspechu zriedkavých detských centrálnych chorôb, ako sú lieky SMA, sa očakáva, že sa týmto centrálnym chorobám bude venovať pozornosť rozvíjajúcej sa génovej terapii a liečivám regulujúcim RNA (RNA a malé molekuly).