Selektívny inverzný agonista serotonínu Nuplazid má významný účinok vo fáze 3 ---- 2/2

Štúdia HARMONY zahŕňala 12-týždňové otvorené stabilizačné obdobie, počas ktorého pacienti s DRP začali dostávať liečbu Nuplazidom (34 mg, jedenkrát denne). V otvorenom období medzi vhodnými pacientmi (n=351) väčšina (61,8%, n=271) dosiahla vopred určené kritériá dlhodobej odpovede na liečbu v 8. a 12. týždni a vstúpila do 26-týždňového Slepé obdobie náhodného výberu. Pacienti, ktorí vstúpili do dvojito zaslepeného obdobia náhodného vysadenia (n=271), boli náhodne zaradení v pomere 1: 1 a pokračovali v užívaní Nuplazidu (34 mg jedenkrát denne, n=105) alebo prešli na placebo (112). Následná liečba trvala 26 týždňov alebo do opätovného výskytu psychózy.

Podľa odporúčaní nezávislého výboru pre monitorovanie bezpečnosti údajov v rámci štúdie bola štúdia HARMONY predčasne zastavená z dôvodu pozitívnej účinnosti ukázanej vo vopred naplánovanej predbežnej analýze. Štúdia dosiahla primárny koncový ukazovateľ: v dvojito zaslepenom randomizovanom ochrannom období v porovnaní s prechodom na placebo pokračujúca liečba Nuplazidom významne znížila riziko recidívy psychózy 2,8-krát (pomer rizika [HR]=0,35, bilaterálny p=0,005; Jednostranný p=0,0023). Konkrétne počas dvojito zaslepeného obdobia náhodného vysadenia malo 28% (28/99) pacientov v skupine s placebom psychotický relaps, zatiaľ čo iba 13% (12/95) v skupine s Nuplazidom malo psychotický relaps. Štúdia dosiahla aj sekundárny koncový ukazovateľ: V porovnaní s placebom Nuplazid významne znížil podiel pacientov, ktorí štúdiu z akéhokoľvek dôvodu prerušili, 2,2 -krát (HR=0,45, bilaterálne p=0,005; jednostranné p=0,0024). Vo vopred špecifikovanej analýze nebol Nuplazid spojený s kognitívnym poklesom meraným vyšetrením Mini Mental State Examination (MMSE) alebo so vznikom alebo zhoršením motorických symptómov meraným pomocou extrapyramidovej škály hodnotenia symptómov A (ESRS-A).

V tejto štúdii bol Nuplazid dobre tolerovaný počas 9-mesačného obdobia štúdie (12-týždňové otvorené obdobie + 26-týždňové dvojito zaslepené obdobie náhodného vysadenia). V dvojito zaslepenom období bol pozorovaný podobný nízky výskyt nežiaducich udalostí, pričom 43 (41,0 %) zo 105 pacientov v skupine s Nuplazidom a 41 (36,6 %) v skupine s placebom malo nežiaduce účinky. Miera prerušenia z dôvodu nežiaducich udalostí v dvojito zaslepenom období bola nižšia, 2,9 % v skupine Nuplazid a 3,6 % v skupine s placebom. Veľmi nízky bol aj výskyt závažných nežiaducich udalostí, 4,8 % v skupine Nuplazid a 3,6 % v skupine s placebom. U pacientov liečených Nuplazidom došlo k 2 úmrtiam, 1 v otvorenom období a 1 v dvojito zaslepenom období. Vyšetrovateľ výskumu potvrdil, že tieto dve úmrtia nesúvisia so študovaným liekom.

Chemická štruktúrapimavanserin(zdroj obrázku: chemicalbook.com)

Účinnou farmaceutickou zložkou Nuplazidu je pimavanserín, ktorý je selektívnym serotonínovým inverzným agonistom a antagonistom, ktorý sa prednostne zameriava na 5-HT2A receptor. Predpokladá sa, že tieto receptory hrajú dôležitú úlohu pri neuropsychiatrických ochoreniach. In vitro,pimavanserinnemá zjavnú väzbovú afinitu k dopamínovým (vrátane D2), histamínovým, muskarínovým alebo adrenergným receptorom.

Nuplazid bol schválený americkým FDA v máji 2016 na liečbu halucinácií a bludov spojených s psychózou Parkinsonovej' s (PD) choroby. Predtým FDA udelil prelomové označenie lieku Nuplazid v roku 2014. Nuplazid je prvým liekom schváleným FDA na liečbu halucinácií a bludov spojených s Parkinsonovou' s chorobou. Schválenie Nuplazidu na marketing predstavuje hlavný míľnik v klinickej liečbe Parkinsonovej choroby a psychózy.

Unikátna farmakológia Nuplazid' vytvorila novú triedu liekov-selektívne serotonínové inverzné agonisty (SSIA), ktoré sa nielen prednostne zameriavajú na receptory 5-HT2A, ale tiež sa vyhýbajú spoločným znakom väčšiny liekov zo schizofrénie Dopamínové receptory a ďalšie vedľajšie účinky aktivácie receptora. Konvenčná terapia Parkinsonovej' choroby obsahuje lieky, ktoré stimulujú dopamín na liečbu pacientov' motorické symptómy, ako je chvenie, stuhnutosť svalov a ťažkosti s chôdzou. Nuplazid má nový selektívny mechanizmus účinku na liečbu halucinácií a bludov v novom spôsobe účinku. Liek nemá aktivitu dopamínového receptora a neruší pacientov' dopaminergná terapia, takže neovplyvní motorické funkcie pacientov s Parkinsonovou' s.

V apríli tohto roku americký úrad FDA zamietol novú indikačnú aplikáciu (sNDA) Nuplazid' s na liečbu halucinácií a bludov súvisiacich s psychózou spojenou s demenciou (DRP). FDA vydal spoločnosti list s úplnou odpoveďou (CRL), v ktorom uviedol, že dokončila kontrolu sNDA a rozhodla, že sNDA nemožno schváliť v súčasnej podobe. CRL poukázal na to, že niektorým podtypom demencie chýba štatistická významnosť. Počet pacientov s určitými menej bežnými podtypmi demencie je zároveň nedostatočný a chýbajú účinné dôkazy na podporu schválenia.

Nuplazid nebol schválený na liečbu halucinácií a bludov spojených s DRP. V súčasnej dobe sa Acadia vyvíjapimavanserinpri iných neuropsychiatrických ochoreniach.