Klinický úspech fázy 3 maribaviru Takeda: predefinuje liečbu CMV infekcie / choroby u príjemcov transplantátu!

Spoločnosť Takeda Pharmaceuticals (Takeda) nedávno oznámila výsledky podskupinovej štúdie štúdie fázy 3 s TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) na 47. výročnom stretnutí Európskej spoločnosti pre transplantáciu krvi a kostnej drene (EBMT). Výsledky zverejnené vo februári tohto roku ukázali, že maribavir má vyššiu účinnosť v porovnaní s konvenčnou antivírusovou terapiou (IAT) a dosahuje primárne a kľúčové sekundárne koncové body štúdie. Okrem toho má maribavir nižšiu toxicitu spojenú s liečbou v porovnaní s konvenčnými antivírusovými liečbami. Nové údaje zverejnené na tomto stretnutí podporujú výsledky účinnosti v celej náhodnej populácii.

CMV je DNA vírus podrodiny β herpesvírusov s vysokým stupňom druhovej špecificity. Ľudia sú jediným hostiteľom ľudského cytomegalovírusu (HCMV). CMV je bežný vírus, ktorý môže infikovať ľudí všetkých vekových skupín. Do veku 40 rokov je viac ako polovica dospelých infikovaných CMV a väčšina nemá žiadne príznaky ani príznaky. U ľudí so zníženou imunitou (vrátane príjemcov transplantovaných orgánov alebo kmeňových buniek) je však CMV infekcia závažnou klinickou komplikáciou, ktorá môže viesť k invazívnemu ochoreniu tkanív a nakoniec k smrteľnému výsledku. Na liečbu CMV sa môžu použiť existujúce antivírusové terapie, ale ich použitie môže byť obmedzené z dôvodu vedľajších účinkov a / alebo rezistencie na lieky.

Maribavir je perorálne biologicky dostupná látka proti cytomegalovírusu (CMV). V súčasnosti je jediný vo fáze 3 klinického vývoja, ktorý sa používa pri transplantácii solídnych orgánov (SOT) alebo transplantácii hematopoetických buniek (HCT) na liečbu posttransplantačných antivírusových liekov u pacientov s CMV infekciou / ochorením. V Číne získal maribavir implicitnú licenciu pre klinické skúšky v apríli 2020 a jeho vývojové indikácie sú: na liečbu infekcie alebo ochorenia cytomegalovírusom (CMV).

Maribavir je jediný CMV antivírusový liek, ktorý je zameraný a inhibuje proteínovú kinázu UL97 a jej prírodný substrát. Súčasné riadenie CMV súvisí s ťažkými kompromismi, vrátane riadenia toxicity a odstránenia virémie. Ak bude maribavir schválený, bude mať potenciál predefinovať liečbu refraktérnej CMV po transplantácii bez ohľadu na rezistenciu.

Štúdia TAK-620-303 sa uskutočňuje u príjemcov transplantovaných žiaruvzdorných s alebo bez infekcie / choroby vyvolanej cytomegalovírusovou (CMV) rezistenciou na lieky (R / R) a antivírusové liečivo TAK-620 (maribavir) bude predmetom štúdie. ) Porovnávalo sa s konvenčnými antivírusovými liekmi (liečba špecifikovaná výskumným pracovníkom [IAT], kombinácia jedného alebo viacerých z nasledujúcich liekov: ganciklovir, valganciklovir, foscarnet, cidofovir). Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie je miera klírensu CMV virémie potvrdená v 8. týždni liečby (koniec liečebného obdobia) a kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom je miera klírensu CMV a kontrola symptómov udržiavaná do 16. týždňa.

Údaje zverejnené na stretnutí ukázali, že medzi príjemcami transplantátov, u ktorých sa pri vstupnom vyšetrení potvrdila genotypovo rezistentná infekcia CMV, podiel pacientov, ktorí dosiahli potvrdený klírens CMV virémie v 8. týždni štúdie (na konci liečby obdobie), skupina liečená maribavirom (62,8%, 76/121) bola viac ako trojnásobkom skupiny liečenej IAT (20,3%, 14/69) (upravený rozdiel [95% CI]: 44,1% [31,3; 56,9]).

Výsledky štúdie z celej populácie pokusov preukázali, že maribavir bol v porovnaní s konvenčnou antivírusovou liečbou lepší v zmysle klírensu CMV virémie v 8. týždni štúdie. Konkrétne: v ôsmom týždni štúdie bol medzi pacientmi, ktorí dostávali antivírusovú liečbu s alebo bez rezistencie na lieky (R / R), CMV ochorenia / infekcie, podiel pacientov, ktorí dosiahli potvrdený klírens CMV virémie, skupina liečená maribavirom (55,7%, n=131/235) bol viac ako dvojnásobok skupiny liečenej konvenčnou liečbou (23,9%, n=28/117) (upravený rozdiel [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p&<0,001>

V tejto štúdii vykazovali príjemcovia transplantátu liečení maribavirom nižší výskyt toxicít súvisiacich s liečbou, ktoré sú bežné pri konvenčnej antivírusovej liečbe. Konkrétne mali príjemcovia transplantátu liečení maribavirom nižší výskyt neutropénie súvisiacej s liečbou v porovnaní s príjemcami transplantátu liečenými valganciklovirom / ganciklovirom (1,7% [4/234] oproti 25% [14/56]) v porovnaní s príjemcami transplantátu liečenými foscarnetom. , výskyt akútneho poškodenia obličiek súvisiaceho s liečbou je nižší (1,7% [4/234] oproti 19,1 [9/47]). Výskyt nežiaducich udalostí (TEAE) počas akejkoľvek úrovne liečby v skupine s maribavirom bol 97,4% (228/234) a 91,4% (106/116). Najbežnejšie TEAE v skupine s maribavirom boli dysgeúzia (35,9%, 84/234), nauzea (8,5%, 20/234) a zvracanie (7,7%). Incidencia TEAE v skupine s maribavirom a skupine s konvenčnou liečbou, ktorá viedla k prerušeniu liečby študovaným liekom, bola 13,2% (31/234) a 31,9% (37/116). Došlo k 2 úmrtiam na závažné TEAE súvisiace s liečbou (1 v každej liečenej skupine).

Dr. Rafael Duarte z madridskej fakultnej nemocnice v Madride uviedol: „Najťažšie sa liečia príjemcovia transplantátov s cytomegalovírusovou infekciou, ktorí sú rezistentní na tradičné antivírusové liečby. Súčasné možnosti liečby sú veľmi obmedzené. Starostlivá rovnováha medzi klírensom a manažmentom vedľajších účinkov. Veríme, že tieto údaje sú dôležité, pretože vychádzajú z predtým oznámených výsledkov, ktoré podporujú potenciál maribaviru. Ak bude schválený, maribavir u týchto pacientov zmení liečbu cytomegalovírusom."

Cytomegalovírus (CMV) je beta herpes vírus, ktorý zvyčajne infikuje ľudí; 40% - 100% dospelej populácie má sérologické dôkazy o predchádzajúcej infekcii. U osôb so zníženou imunitou však môžu vzniknúť závažné ochorenia, vrátane pacientov dostávajúcich imunosupresívne látky spojené s rôznymi transplantáciami (vrátane HCT alebo SOT). CMV je v tele zvyčajne latentná a asymptomatická, ale znovu sa aktivuje počas imunosupresie. Z odhadovaných 200 000 dospelých transplantácií každý rok je CMV jednou z najbežnejších vírusových infekcií u príjemcov transplantátu. Odhadovaná incidencia u príjemcov transplantovaných SOT je 16-56% a incidencia u príjemcov transplantovaných HCT je 30-70%. Reaktivácia CMV môže viesť k vážnym následkom vrátane straty transplantovaných orgánov a v krajných prípadoch môže byť smrteľná. Existujúce terapie na liečbu CMV infekcie po transplantácii môžu vykazovať toxicitu, vyžadovať úpravy dávky, vyžadovať hospitalizáciu alebo nemusia adekvátne inhibovať vírusovú replikáciu.

Maribavir patrí do skupiny liekov nazývaných benzimidazolové nukleozidy, ktoré sa môžu zameriavať na inhibíciu UL97 proteínkinázy CMV, a tým potenciálne ovplyvňovať niekoľko kľúčových procesov replikácie CMV, vrátane replikácie vírusovej DNA, expresie vírusových génov, enkapsidácie a vyzretého obalu. z jadra infikovanej bunky.

Maribavir je perorálna biologicky dostupná antivírusová terapia, ktorá je v súčasnosti vo fáze III klinického vývoja a hodnotí transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) alebo pevné orgány, ktoré sú sprevádzané infekciou CMV a sú rezistentné alebo refraktérne na súčasné štandardné terapeutické lieky CMV. Terapeutický potenciál pri transplantácii ( SOT) príjemcovia. V súčasnosti maribavir nebol schválený žiadnou krajinou. V Spojených štátoch a Európskej únii bolo maribaviru pridelené označenie pre lieky na ojedinelé ochorenia (ODD) na liečbu klinicky závažnej CMV virémie u vysoko rizikových skupín pacientov a na liečbu CMV chorôb u pacientov so zníženou imunitou. V Spojených štátoch amerických bol maribaviru udelený aj Breakthrough Drug Designation (BTD) na liečbu CMV infekcie u príjemcov transplantátu.