Inhibítor CD73 AB680 {{2}} chemoterapia therapy anti-PD-1 terapia má silný účinok

Arcus Biosciences je biofarmaceutická spoločnosť zameraná na onkológiu, ktorá sa venuje vytváraniu najlepších protinádorových terapií vo svojej triede. Spoločnosť nedávno oznámila na konferencii American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium (ASCO GI) v roku 2021 predbežné údaje o zvyšovaní dávky ARC-8 pri liečbe AB680 pri liečbe fázy I / Ib štúdie metastatického karcinómu pankreasu.

AB680 je prvý inhibítor CD73 s malou molekulou, ktorý vstúpil na kliniku. Údaje ukazujú, že zatiaľ v prvých štyroch liečebných kohortách časti so zvyšovaním dávky v štúdii ARC-8: miera objektívnej odpovede (ORR) liečby AB680 je 41 %, čo ukazuje prevahu v porovnaní so súčasnou štandardnou starostlivosťou plán. (Výsledky nájdete v: ARC-8: Fáza 1 / 1b štúdia na hodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti AB680 {{10}} Chemoterapia + Zimberelimab (AB122) u pacientov s doteraz neliečeným metastatickým adenokarcinómom pankreasu)

AB680 (Zdroj obrázku: tsbiochem.com)

AB680 je super potentný a selektívny inhibítor CD73 s malou molekulou, navrhnutý tak, aby poskytoval rôzne výhody monoklonálnych protilátok, ako je silnejšia inhibícia aktivity enzýmu CD73 (rozpustná a viazaná na bunky) a hlbšia penetrácia do nádoru. CD73 je hlavný enzým, ktorý produkuje imunosupresívny adenozín v mikroprostredí nádoru. Môže prevádzať adenozínmonofosfát (AMP) na adenozín, čím vytvára imunosupresiu v mikroprostredí nádoru. Vysoká expresia CD73 je spojená s výrazne horšou prognózou pre mnoho typov nádorov vrátane rakoviny pankreasu.

Účinnou elimináciou adenozínu odvodeného od CD73 môže AB680 zlepšiť účinnosť liečby, pri ktorej sa očakáva, že spôsobí protirakovinovú imunitnú odpoveď (napríklad režimy chemoterapie založené na platine založené na kombinovanej / nekombinovanej liečbe anti-PD-1). AB680 preukázal dobrú bezpečnosť a dlhý polčas rozpadu v štúdii na zdravých dobrovoľníkoch. V súčasnosti AB680 prechádza štúdiom fázy I / Ib pre liečbu prvej línie metastázujúceho karcinómu pankreasu.

ARC-8 je otvorená multicentrická klinická štúdia fázy I / Ib, ktorá hodnotí AB680 v kombinácii s nab-paclitaxelom a gemcitabínom (NP / Gem) a zimberelimabom (AB122, protilátka anti-PD-1) na zaistenie bezpečnosti metastáz. a klinická aktivita liečby prvej línie u pacientov s duktálnym adenokarcinómom (PDAC).

Predbežné výsledky bezpečnosti (bezpečný DCO k 11. novembru 2020): 19 pacientov dostávalo AB680 {{4}} NP / Gem+zimberelimab, rozsah dávok AB680 bol 25 - 100 mg, podávaných raz za 2 týždne.

Vo všetkých štyroch kohortách so stupňovaním dávky nebola pozorovaná žiadna významná aditívna toxicita zimberelimabu AB680 {{2}} NP / Gem {{3}}, ktorá by prekročila očakávanú kombináciu NP / Gem+anti-PD-1. V skupine 50 mg AB680 sa vyskytla toxicita obmedzujúca dávku (autoimunitná hepatitída stupňa 2); udalosť bola úplne vyriešená terapiou steroidmi a pacient pokračoval v študovanej liečbe vrátane imunoterapie bez následných autoimunitných udalostí. Najčastejšími nežiaducimi reakciami na liečbu (AE) boli únava (68 %), anémia (53 %), vypadávanie vlasov (42 %), hnačka (42 %) a znížený počet neutrofilov (42 %). Tieto výsledky sú veľmi podobné očakávaným výsledkom pri použití samotného NP / Gem. Od bezpečného DCO nebola hlásená žiadna iná toxicita obmedzujúca dávku.

Predbežné výsledky účinnosti (Účinnosť DCO k 9. decembru 2020): Z 19 pacientov zaradených do časti zvyšovania dávky fázy I možno účinnosť vyhodnotiť u 17 pacientov a 16 z nich v čase hodnotenia účinnosti ešte stále lieči.

Údaje ukazujú, že u 88% (n=15/17) pacientov došlo k aspoň určitému zníženiu lézií. Vo všetkých kohortách so zvyšovaním dávky bolo pozorované ORR kombinovanej liečby AB680 41% (7/17) a jeden pacient dosiahol úplnú remisiu (CR). U pacientov liečených dlhšie ako 16 týždňov bola miera kontroly ochorenia (DCR) kombinovanej liečby AB680 85% (n=11/13). Prínos liečby sa javí ako dlhodobý: medzi hodnotiteľnými pacientmi v prvých 3 kohortách so stupňovaním dávky 10 z 12 (83%) pokračovalo v liečbe s mediánom času liečby 180 dní.

Pokiaľ ide o rakovinu pankreasu, posledným liekom schváleným na liečbu prvej línie metastatického karcinómu pankreasu je Abraxane (nab-paclitaxel). Ako je uvedené na štítku Abraxanu a gemcitabínu schváleného FDA v USA na liečbu prvej línie metastázujúceho karcinómu pankreasu: ORR pre štúdiu fázy 3 registrácie bola 23% a DCR bola 48% (GG> 16 týždňov).

Bill Grossman, MD, hlavný lekár spoločnosti Arcus, povedal:" Na základe doterajších výsledkov bola ako dávka pre predĺženú časť fázy 1b štúdie vybraná dávka AB680 v dávke 100 mg každé 2 týždne. Vzhľadom na skutočnosť, že AB680 sa doteraz pridávala k chemoterapii a liečbe anti-PD-1. Pozorovaná toxicita sa nezvýšila a taktiež hodnotíme dávku 125 mg každé 2 týždne v skupine. Veríme, že AB680 má potenciál predstavovať prvý zmysluplný pokrok v liečbe rakoviny pankreasu od schválenia Abraxanu v roku 2013."