Americký FDA schválila Zokinvy, prvý inhibítor farnesyltransferázy, znížiť riziko úmrtia o 60%!

Eiger je biofarmaceutická spoločnosť zameraná na vývoj a komercializáciu cielených terapií na liečbu závažných zriedkavých a ultra-zriedkavých chorôb. Nedávno spoločnosť oznámila, že Americký úrad pre potraviny a liečivá (FDA) schválila Zokinvy (lonafarnib) na liečbu Progeria (Progeria, tiež známy ako: Hutchinson-Gilford Progeria syndróm, HGPS) a Progeria-ako jadrové vlákna Laminopathy (Progeroid Laminopathies, PL).

Stojí za zmienku, že Zokinvy je prvý liek na svete schválený na liečbu Progeria a Progeria-ako Laminopathy (PL). V rovnakom čase ako schválenie, FDA vydal zriedkavé detské choroby prioritné preskúmanie voucher (PRV) na Eiger odmeniť spoločnosť za jej vynikajúce príspevky v oblasti progeriu. Eiger plánuje predať tento PRV. Podľa dohody o spolupráci a dodávkach Nadácie Progeria Research Foundation (PRF) sa výťažok bude rovnomerne deliť s PRF.

Zokinvy bol schválený prostredníctvom procesu prioritného preskúmania a liek v súčasnosti prechádza zrýchleným hodnotením Európskou agentúrou pre lieky (EMA). Predtým, Zokinvy bola udelená sirota drog označenie (ODD) na liečbu Progeria a Progeria-ako Laminopathy v USA FDA a EÚ EMA, a bol udelený Prielom označenie drog (BTD) a zriedkavé detské choroby označenie (RPDD) FDA.

Progeria a Progeria-ako Laminopathy (PL) je unikátny, ultra-zriedkavé, dedičné predčasné starnutie ochorenia, ktoré môžu spôsobiť predčasné starnutie detí a urýchliť smrť mladých pacientov. Bez liečby deti s progeriou zomrú na srdcové choroby s priemerným vekom úmrtia 14,5 roka. V Spojených štátoch, existuje približne 20 prípadov Progeria a PL u detí a mladých dospelých.

Zokinvy je priekopnícky perorálny inhibítor farnesyl transferázy (FTI), ktorý blokuje farnesyláciu progeriu. Liek je choroba-modifikujúce terapia, ktorá má významné prežitie výhody u detí a mladých dospelých s Progeria. U pacientov s progeriou Zokinvy znížil úmrtnosť o 60% (p=0, 0064) a zvýšil priemernú dobu prežitia o 2, 5 roka. Najčastejšími nežiaducimi reakciami sú gastrointestinálne reakcie (vracanie, hnačka, nauzea), z ktorých väčšina je mierna alebo stredne závažná (1. alebo 2. stupeň). Mnohí pacienti s progeriou dostávali liečbu Zokinvy viac ako 10 rokov.

David Cory, prezident a generálny riaditeľ spoločnosti Eiger, povedal: "FDA schválenie Zokinvy je výsledkom prelomovej spolupráce medzi Eiger a PRF, čím sa prvá regulačne schválená terapia pre deti, mladých ľudí a rodiny trpiace touto zničujúcou chorobou. Sme veľmi hrdí na to, že liek schválený Eigerom po prvýkrát priniesol prežitie pacientom trpiacim najvzácnejším a v konečnom dôsledku smrteľným detským ochorením. Sme veľmi vďační všetkým deťom, mladým ľuďom a deťom, ktoré to skomtli prostredníctvom účasti na klinickom skúšaní v Zokinvy. Jeho rodina."

Progeria (HGPS) je zriedkavé a smrteľné genetické ochorenie, ktoré urýchľuje starnutie u detí. Ochorenie je spôsobené bodovou mutáciou v géne LMNA kódujúcom lamin A (lamin A), ktorý produkuje abnormálne farnesylovaný, toxický progerín. Lamin A je súčasťou jadrovej štruktúry lešenia a hrá dôležitú úlohu v jadrovej štruktúre a funkcii. Deti s progeriou zomierajú na rovnaké ochorenie, ktoré postihuje milióny normálne starnúcich dospelých-arterioskleróza, ale priemerný vek úmrtia u detí je 14,5 rokov. Prejavy progeriovej choroby zahŕňajú závažnú hypopláziu, pokožku podobné sklerodermii, systémovú lipodystrofiu, vypadávanie vlasov, kĺbové kontraktúry, kostrovú dyspláziu, zrýchlenú systémovú aterosklerózu, zníženú kardiovaskulárnu funkciu a mŕtvicu. Odhaduje sa, že existuje asi 400 detí s Progeria po celom svete.

Progeroidné laminopatie sú zdedené zo série mutácií v génoch lamin A a/alebo Zmpste24, ktoré urýchľujú starnutie. Tieto mutácie produkujú farnesyláciu, ktorá sa líši od progeroidných laminopatií. Bielkovín. Hoci nespôsobuje progeriu, tieto génové mutácie môžu spôsobiť prejavy ochorenia, ktoré sa prekrývajú, ale líšia sa od progerií. Vo všeobecnosti môže byť výskyt laminy podobnéj Progerii vyšší ako progeria v globálnom meradle.

Lonafarnib je licencovaný Eigerom od merck. Liek je perorálne aktívny inhibítor farnesyltransferázy s charakteristickými vlastnosťami a v neskorom štádiu vývoja. Farnesyltransferáza sa nazýva izoamyltransferáza. Proces diolefination sa podieľa na modifikácii proteínov. Progeria je farnesylovaný abnormálny proteín, o ktorom sa predpokladá, že sa nedá štiepiť, čo vedie k tesnej väzbe na jadrovú membránu, čo vedie k zmenám morfológie jadrovej membrány a následnému poškodeniu buniek. Lonafarnib môže blokovať farnesyláciu progeriových proteínov a bolo dokázané, že významne znižuje riziko úmrtia u detí s progeriou.

Molekulárna štruktúra lonafarnibu

Okrem liečby progerie a laminopatie podobnéj progerii sa u Eigera vyvíja aj lonafarnib na liečbu infekcie vírusom hepatitídy D (HDV). Koncom decembra 2018 FDA a EMA udelili lonafarnibu prelomové označenie lieku (BTD) a prioritné označenie lieku (PRIME) na liečbu infekcie vírusom hepatitídy D (HDV). Lonafarnib môže inhibovať prenylačný krok replikácie HDV v pečeňových bunkách, čo blokuje životný cyklus vírusu počas fázy montáže vírusu.

Údaje z niekoľkých klinických štúdií fázy II potvrdili účinnosť a bezpečnosť režimu založeného na lonafarnibu pri liečbe pacientov infikovaných HDV. Údaje ukazujú, že medzi pacientmi infikovanými HDV, ktorí predtým neboli liečený (počiatočná liečba), režim založený na lonafarnibu dosiahol kombinovaný primárny koncový ukazovateľ zníženia hladín HDV RNA ≥2 log10 a normalizácie alanínaminotransferázy (ALT) odráža zlepšenie stavu pečene a virologickej odpovede. V súčasnej dobe, liek je v pivotnej HDV fázy III klinickej štúdie.

Hepatitída D je spôsobená infekciou HDV a je najzávažnejšie typ ľudskej vírusovej hepatitídy. Hepatitída D sa vyskytuje len ako súbežná infekcia u jedincov nesúci vírus hepatitídy B (HBV), čo spôsobuje ochorenia pečene, ktoré sú závažnejšie ako hepatitída B, a môže urýchliť fibrózu pečene, rakovinu pečene a zlyhanie pečene. Hepatitída D je ochorenie, ktoré vážne postihuje globálne ľudské zdravie. Ochorenie môže postihnúť približne 15-20 miliónov ľudí na celom svete. Prevalencia hepatitídy D sa líši v rôznych regiónoch sveta. Podľa správ, asi 4,3%-5,7% chronických nosičov vírusu hepatitídy B po celom svete majú INFEKCIU HDV. V niektorých regiónoch, vrátane častí Vonkajšie Mongolsko, Čína, Rusko, Stredná Ázia, Pakistan, Turecko, Afrika, Blízky východ a Južná Amerika, prevalencia HDV medzi chronickými infekciami HBV je ešte vyššia. Podľa správ, Mongolsko a Pakistan Prevalencia HDV medzi HBV infikovaných osôb je až 60%