Vutrisiran pri liečbe hATTR amyloidózy s polyneuropatiou: výrazne zlepšené poškodenie nervov --- 2/2

-V porovnaní s placebom zlepšila liečba vutrisiranom Raschovu celkovú invaliditu (R-ODS). R-ODS je komplexná stupnica klasifikácie 24 pacientov, ktorá pomocou lineárne váženej stupnice hodnotí obmedzenia aktivity a sociálnej účasti. Merania aktivity ukázali zvýšenú intenzitu aktivity vrátane schopnosti vykonávať činnosti denného života a sociálne aktivity (priemerný rozdiel v LS od placeba bol 4,3 [2,7,6,0], p=3,26x10-7).

——V porovnaní s placebom mali pacienti liečení vutrisiranom zvýšenú úroveň modifikovaného indexu telesnej hmotnosti (mBMI), čo naznačuje zlepšenie nutričného stavu počas 9-mesačného obdobia (priemerný rozdiel v LS v porovnaní s placebom bol 67,8 [43,0, 92,6 ], p=8,46 × 10−8).

—— V porovnaní s placebom vykazovali pacienti liečení vutrisiranom pri hodnotení svalovej sily, citlivosti a reflexov aj QoL (vizuálna analógová stupnica EuroQol, EQ-VAS, vlastné hodnotenie zdravia) a neuropatická porucha (NIS). Zlepšenie (priemerný rozdiel EQ-VAS LS s placebom je 9,8 [4,8,14,9], p=0,0001; priemerný rozdiel NIS LS s placebom je −13,7 [−17,3, −10,1], p=1,08 x 10−13 ).

—— Vo vopred špecifikovaných srdcových podskupinách a modifikovanej populácii pacientov s úmyslom liečiť (mITT) v porovnaní s placebom pozorovala skupina liečená vutrisiranom zlepšenie prieskumného parametra srdcového biomarkera NT-proBNP (meranie srdcového tlaku) (srdcové podskupiny) ). Skupina: upravená rýchlosť geometrickej viacnásobnej zmeny: 0,60 [0,43, 0,82], p=0,0016; skupina mITT: upravená rýchlosť geometrických násobných zmien: 0,63 [0,52,0,75], p=9,2 × 10−7).

Pacienti, ktorí predtým dostali stabilizátory TTR, sú liečení vutrisianom:

Druhá analýza štúdie HELIOS-A ukázala, že mNIS+7 a Norfolk QOL-DN pacientov liečených vutrisiranom mali podobné zlepšenia bez ohľadu na predchádzajúce použitie stabilizátorov TTR. Napriek tomu, že stabilizátory TTR neboli na začiatku štúdie povolené, dve tretiny pacientov v štúdii HELIOS-A predtým používali stabilizátory TTR. Najčastejším dôvodom na vysadenie stabilizátorov je účasť na výskume HELIOS-A a progresii ochorenia. Na zlepšenie mNIS+7 v porovnaní s placebom je u pacientov, ktorí predtým nepoužívali stabilizátory, priemerná LS -14,49 (-22,69, -6,29) a u pacientov, ktorí predtým používali stabilizátory, priemerná LS je -18,96 ( - 24,77, -13,16). Pre Norfolk QOL -DN bol priemerný rozdiel v LS od placeba -23,0 (-32,1, -14,0) a -14,9 (-22,1, -7,6).

V tejto štúdii vutrisiran počas 9 mesiacov liečby preukázal povzbudzujúcu bezpečnosť a znášanlivosť v porovnaní s placebom bez ohľadu na to, či boli predtým použité stabilizátory TTR. Vo všetkých skupinách bola závažnosť väčšiny nežiaducich udalostí mierna až stredne závažná a nevyskytli sa žiadne prerušenia ani úmrtia súvisiace s liekom.

Vutrisiran je subkutánna terapia RNAi, ktorá sa vyvíja na liečbu ATTR amyloidózy vrátane dedičnej (hATTR) a divokého typu (wtATTR) amyloidózy. Vutrisiran môže zacieliť a umlčať špecifickú messengerovú RNA a blokovať ju pred produkciou proteínov divokého typu a mutantných transtyretínov (TTR). Vutrisiran sa podáva subkutánne každý štvrťrok (3 mesiace), čo môže pomôcť obmedziť ukladanie TTR amyloidu v tkanivách, podporovať odstraňovanie TTR amyloidu uloženého v tkanivách a potenciálne obnoviť funkciu týchto tkanív. vutrisiran využíva konjugovanú aplikačnú platformu Alnylam' s Enhanced Stable Chemistry (ESC) -GALNAc, ktorej cieľom je zlepšiť potenciu a vysokú metabolickú stabilitu, čo umožňuje zriedkavé subkutánne injekcie.

Dedičná amyloidóza transthyretinu (hATTR) je dedičné degeneratívne a smrteľné ochorenie spôsobené mutáciami v géne TTR. Proteín TTR sa produkuje hlavne v pečeni a je normálne nosičom vitamínu A. Mutácie v géne TTR môžu spôsobiť abnormálnu akumuláciu amyloidu a poškodiť telesné orgány a tkanivá, ako sú periférne nervy a srdce, čo vedie k periférnej senzorickej motorickej neuropatii autonómna neuropatia a/alebo kardiomyopatia a ďalšie ťažko liečiteľné chorobné prejavy. amyloidóza hATTR predstavuje kľúčovú neuspokojenú lekársku potrebu s vysokou morbiditou a mortalitou s približne 50 000 pacientmi na celom svete. Medián prežitia po diagnostikovaní je 4,7 roka a pacienti s kardiomyopatiou majú kratší čas prežitia (medián 3,4 roka).

Alnylam uviedol na trh liek Onpattro (patisiran) na liečbu hATTR-PN. Liek bol schválený americkým FDA v auguste 2018 a stal sa prvým liekom schváleným na uvedenie na trh za 20 rokov od objavenia fenoménu RNAi. Je vhodný na liečbu. hATTR-PN dospelí pacienti.

Onpattro je liek RNAi, ktorý sa podáva intravenózne a podáva sa každé 3 týždne. Liečivo je navrhnuté tak, aby zacielilo a umlčalo špecifickú messengerovú RNA (mRNA) a blokovalo produkciu proteínu TTR, čo môže pomôcť znížiť ukladanie a podporiť klírens TTR amyloidu v periférnych tkanivách a obnoviť funkciu týchto tkanív.