Alnylamova tretia terapia RNAi Lumasiran má byť schválená Európskou úniou: Liečba primárnej hyperoxalúrie typu 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals je svetovým lídrom vo vývoji terapie RNAi. Jeho liek Onpattro (patisiran, intravenózny prípravok) bol schválený v auguste 2018 a stal sa prvým liekom RNAi schváleným pre marketing od objavenia fenoménu RNAi pred 20 rokmi. V novembri 2019 bol schválený jeho liek Givlaari (givosiran, subkutánny prípravok), ktorý sa stal druhým liečivom RNAi schváleným na svete a zároveň prvým globálnym schválením liečby RNA spojenou s GalNAc, čo predstavuje hlavný míľnik vo vývoji liekov s presným génom. .

Spoločnosť Alnylam nedávno oznámila, že Výbor pre lieky na humánne použitie (CHMP) Európskej agentúry pre lieky (EMA) vydal pozitívnu správu, ktorá naznačuje schválenie lieku RNAi lumasiran na liečbu primárnej hyperoxalúrie typu 1 (PH1). Očakáva sa, že Európska komisia (EK) prijme konečné rozhodnutie o preskúmaní vo štvrtom štvrťroku 2020. Ak bude schválený, bude sa lumasiran v Európe predávať pod obchodným názvom Oxlumo.

V súčasnosti je lumasiran tiež predmetom prioritného preskúmania americkým FDA a cieľovým dátumom zákona o poplatkoch za užívanie liekov na predpis (PDUFA) je 3. december 2020. V Spojených štátoch amerických bol lumasiranu udelený status pediatrickej zriedkavej choroby, status lieku na ojedinelé ochorenia. (ODD) a prielomový stav liečiva (BTD) FDA na liečbu PH1. V Európskej únii bol lumasiranu udelený názov pre lieky na ojedinelé ochorenia (ODD) a prioritné označenie lieku (PRIME).

Primárna kyselina hyperoxalová typu 1 (PH1) je progresívne a devastujúce ochorenie a transplantácia pečene je v súčasnosti jedinou liečbou, ktorá umožňuje vyriešiť hlavnú príčinu ochorenia. Toto ochorenie je veľmi zriedkavé a život ohrozujúce ochorenie, ktoré postihuje obličky a ďalšie životne dôležité orgány. Toto ochorenie postihuje kojencov, deti a dospelých. Pacienti čelia opakovaným a bolestivým kameňom, ako aj progresívnemu a nepredvídateľnému poklesu funkcie obličiek. , Čo nakoniec vedie k terminálnemu ochoreniu obličiek, ktoré si vyžaduje intenzívnu dialýzu ako mostík pre duálnu transplantáciu pečene / obličiek.

Lumasiran je prvou potenciálnou liečbou, ktorá preukazuje významné zníženie vylučovania oxalátov v moči. Výsledky štúdie III III ILUMINÁT-A (NCT03681184) ukazujú, že lumasiran významne znižuje produkciu oxalátu v pečeni, čo môže vyriešiť inherentný patofyziologický problém PH1. Ak bude mať lumasiran povolenie na uvedenie na trh, bude mať významný klinický dopad na pacientov s PH1.

Pozitívne stanovisko výboru CHMP je založené na výsledkoch ILLUMINATE-A. Toto je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, do ktorej bolo zaradených 30 pacientov s PH1 vo veku ≥ 6 rokov v 16 klinických centrách v ôsmich krajinách sveta. Toto je najväčšia intervenčná štúdia uskutočnená v populácii PH1. V štúdii boli pacienti náhodne rozdelení do skupín liečených lumasiranom alebo placebom v pomere 2: 1. Lumasiran sa podával v dávke 3 mg / kg, raz mesačne počas 3 mesiacov, a potom štvrťročne udržiavacia dávka. Primárnym koncovým ukazovateľom bola percentuálna zmena vylučovania kyseliny šťaveľovej v moči od základnej hodnoty v skupine liečenej lumasiranom počas obdobia 3 až 6 mesiacov v porovnaní so skupinou s placebom.

Výsledky ukázali, že štúdia dosiahla primárny koncový ukazovateľ (p&<; 0,0001).="" štúdia="" navyše="" dosiahla="" štatisticky="" významné="" výsledky="" v="" sekundárnych="" cieľových="" ukazovateľoch="" všetkých="" šiestich="" stratifikovaných="" testov="">

PH1 je veľmi zriedkavé ochorenie. Je to spôsobené nadmernou tvorbou kyseliny šťaveľovej a spôsobuje zlyhanie obličiek. Má významnú chorobnosť a úmrtnosť. V súčasnosti neexistuje schválená liečba. PH1 sa zvyčajne vyvíja v detstve a vyžaduje si okamžitý a efektívny zásah. Pacienti v pokročilom štádiu nemajú inú možnosť ako dialýzu.

Lumasiran je subkutánne liečivo RNAi zamerané na hydroxykyselinu oxidázu 1 (HAO1) ​​vyvinuté na liečbu primárnej hyperoxalúrie typu 1 (PH1). HAO1 kóduje glykolát oxidázu (GO). Preto umlčaním HAO1 a vyčerpaním enzýmov GO môže lumasiran inhibovať a normalizovať produkciu kyseliny šťaveľovej (metabolit priamo zapojený do patofyziológie PH1) v pečeni, čím potenciálne bráni progresii ochorenia PH1.

Lumasiran využíva najnovší vylepšený a stabilný chemický vývoj technológie konjugátu ESC-GalNAc spoločnosti Alnylam&# 39, ktorý umožňuje vyššiu účinnosť a trvanlivosť subkutánneho podania a má široký terapeutický index. V súčasnosti Alnylam uskutočňuje ďalšie dve globálne štúdie fázy III: (1) ILLUMINATE-B, ktorá hodnotí lumasiran na liečbu pacientov s PH1 mladších ako 6 rokov. Hlavné výsledky štúdie boli zverejnené v septembri tohto roku. (2) ILLUMINATE-C hodnotí liečbu lumasiranom u pacientov s PH1 všetkých vekových skupín s pokročilým ochorením obličiek a výsledky sa očakávajú v roku 2021.