Amgen Lumakras má silnú účinnosť pri liečbe mutantnej rakoviny pľúc KRAS G12C

Spoločnosť Amgen nedávno na výročnom stretnutí Americkej spoločnosti pre klinickú onkológiu (ASCO) v roku 2021 oznámila, že cieľový protirakovinový liek Lumakras (sotorasib) na liečbu solídnych nádorov pozitívnych na mutáciu KRAS G12C v štúdii Phase 2 CodeBreaK 100 nemalobunkového karcinómu pľúc. (NSCLC) Údaje o celkovom prežití (OS), údaje o remisii, údaje o podskupinách a údaje o analýze biomarkerov kohorty.

Tieto údaje pochádzajú od 124 hodnotiteľných pacientov, z ktorých väčšina (81%) predtým dostávala chemoterapiu na báze platiny a imunoterapiu PD-1 / PD-L1. Od uzávierky údajov (15. marca 2021) bol medián sledovania 15,3 mesiaca a medián celkového prežívania (OS) 12,5 mesiaca. Miera objektívnej odpovede (ORR) bola 37,1%, trvanie odpovede (DOR) bolo 11,1 mesiaca a miera kontroly ochorenia (DCR) bola 80,6%. Celkom 4 pacienti dosiahli úplnú remisiu (CR) a 42 pacientov dosiahlo čiastočnú remisiu (PR).

Prieskumná analýza ukázala, že konzistentná odpoveď nádoru na Lumakras sa pozorovala v rade podskupín biomarkerov, vrátane podskupiny pacientov stratifikovaných podľa východiskových hladín expresie PD-L1 a podskupiny pacientov s mutáciami STK11. V podskupine pacientov stratifikovaných podľa východiskovej expresie PD-L1 (n=86) boli pozorované odpovede a zmenšenie nádoru vo všetkých východiskových hladinách expresie PD-L1 a miera remisie negatívnej skupiny PD-L1 bola 48 % (TPS&<1%). zlepšená="" účinnosť="" lumakras="" sa="" pozorovala="" v="" skupine="" stk11="" mutantov="" divého="" typu="" keap1="" (n="22)." medián="" prežívania="" bez="" progresie="" (pfs)="" bol="" 11,0="" mesiaca="" a="" medián="" os="" bol="" 15,3="">

Vyššie uvedené údaje boli publikované v&„New England Journal of Medicine &“; zároveň. Prvý autor článku, Dr. Ferdinandos Skoulidis, odborný asistent pre onkológiu hrudníka / hlavy a krku na University of Texas MD Anderson Cancer Center, povedal:" Lumakras je prvý inhibítor KRASG12C, ktorý ukazuje celkový prínos prežitia. Tieto údaje predstavujú KRAS G12C. Veľký pokrok pre mutantné NSCLC. V takom prípade je účinnosť štandardných programov starostlivosti neoptimálna. KRAS bol vždy jedným z najnáročnejších terapeutických cieľov vo výskume rakoviny a tieto zmeny v praxi vyústili do tých, na ktoré predtým nebol zameraný. Prináša nádej pacientom s mutáciami KRAS G12C v možnosti liečby."

Lumakras je inhibítor KRASG12C, ktorý bol schválený americkým FDA 28. mája tohto roku na liečbu mutácií KRAS G12C, lokálne pokročilých alebo metastatických nezápalových liekov, ktorým bola predtým podaná najmenej jedna systémová liečba a testovacie metódy schválené FDA. Dospelí pacienti s malobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC).

Za zmienku stojí, že Lumakras je prvou cielenou terapiou KRAS schválenou po takmer 40 rokoch výskumu. Je to prvý a jediný cieľ schválený na liečbu lokálne pokročilých alebo metastatických pacientov s NSCLC s mutáciami KRAS G12C. Na terapiu. Na celom svete je každý rok 2,2 milióna novo diagnostikovaných prípadov rakoviny pľúc a NSCLC predstavuje približne 84%. Mutácie KRAS tvoria asi 25% mutácií NSCLC; medzi nimi je KRAS G12C jednou z najbežnejších riadiacich mutácií v NSCLC a teraz sa stal&„liečivým &“; cieľ. V Spojených štátoch nesie mutáciu KRAS G12C približne 13% neskvamóznych pacientov s NSCLC.

Aktívnou farmaceutickou zložkou lieku Lumakras je sotorasib, ktorý je prvým inhibítorom KRAS G12C, ktorý sa dostal do klinického vývoja. Začiatkom decembra 2020 americká FDA udelila sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) a Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). Na konci januára 2021 získal sotorasib Centrum pre hodnotenie liekov (CDE) čínskeho Národného úradu pre lekárske výrobky (NMPA) kvalifikáciu Breakthrough Therapy Drug. Toto je prvýkrát, čo spoločnosť Amgen predložila&"liek na prelomovú terapiu &"; žiadosť o certifikáciu v Číne a je to tiež prvý&"liek na prelomovú terapiu &"; pretože dosiahla strategickú spoluprácu so spoločnosťou BeiGene.

chemická štruktúra sotorasibu (AMG510)

KRAS G12C je najbežnejšia mutácia KRAS v NSCLC. V Spojených štátoch má asi 13% pacientov s adenokarcinómom NSCLC mutácie KRAS G12C a asi 25 000 nových pacientov je diagnostikovaných ako NSCLC s mutáciami KRAS G12C každý rok. U pacientov s KRAS G12C mutovaným NSCLC, u ktorých zlyhala liečba prvej voľby, sú možnosti liečby veľmi obmedzené a sú veľmi vysoké neuspokojené lekárske potreby. U pacientov s NSCLC s mutáciou KRAS G12C v druhej línii nie je súčasný liečebný efekt ideálny, miera remisie je 9 - 18% a stredná doba prežitia bez progresie (PFS) je iba asi 4 mesiace.

KRAS je jedným z prvých objavených onkogénov. Jeho mutácie sú prítomné v približne štvrtine ľudských nádorov. Je to jeden z najjasnejších cieľov v oblasti vývoja onkologických liekov. Bohužiaľ, napriek sľubným vyhliadkam, KRAS už dlho nebol takmer schopný dobyť. Je to preto, že proteín je bezvýznamná, takmer sférická štruktúra bez zjavných väzbových miest a je ťažké syntetizovať cieľové väzobné miesto. A inhibovať účinnú látku. Toto tiež robí KRAS synonymom pre&"neschopný liečiť &"; cieľ v oblasti onkologického výskumu a vývoja liekov.

Sotorasib (AMG 510) je jedným z prvých inhibítorov s malou molekulou, ktoré úspešne zacielili na KRAS a dostali sa do klinického vývoja u ľudí. Môže sa zamerať na proteín KRAS nesúci mutáciu G12C. Sotorasib špecificky a ireverzibilne inhibuje svoju pro-proliferačnú aktivitu blokovaním G12C mutantného proteínu KRAS v neaktivovanom stave viazania GDP.

Vývojom sotorasibu sa spoločnosť Amgen podujala na jednu z najvážnejších výziev vo výskume rakoviny za posledných 40 rokov. Sotorasib je prvým inhibítorom KRASG12C, ktorý vstúpil na kliniku. V súčasnosti sa CodeBreaK, najrozsiahlejší klinický projekt, skúma v 10 kombináciách liekov na 4 kontinentoch po celom svete. Za niečo viac ako 2 roky vytvoril projekt CodeBreaK tiež najpodrobnejší súbor klinických údajov a uskutočnil výskum na viac ako 800 pacientoch s 13 typmi nádorov.