Inhibítor AstraZeneca kinázy Koselugo (selumetinib) má významný účinok a naďalej zmenšuje objem nádoru

Nedávno bol otvorený štítok II AstraZeneca cielený protinádorový liek koselugo (selumetinib) na liečbu symptomatickej, neresekovateľným plexiformní neurofibrom (PN) u detských pacientov s neurofibromatózou typu 1 (NF1) výsledky štúdie Sprint Stratum 1 (NCT01362803) boli uverejnené online v New England Journal of Medicine (NEJM). Názov článku je: Selumetinib u detí s Nefunkþnou Plexiform neurofibromas.

NF1 je genetické ochorenie nervového systému, ktorý spôsobuje nádory rastú na nervy. Tieto nádory (plexiform neurofibroma) môžu rásť kdekoľvek na tele, vrátane tváre, končatín, okolo chrbtice, a oblastí v tele, ktoré môžu ovplyvniť orgány. Medzi najčastejšie neurofibromatózy-súvisiace príznaky patrí disfiguácií, motorickej dysfunkcie, a bolesť. Údaje zo štúdie SPRINT Stratum 1 ukazujú, že liečba Koselugo má významné klinické prínosy pre pacientov, čo môže aj naďalej znižovať objem nádoru, zmierniť bolesť, zlepšiť každodennú funkciu a celkovú kvalitu života súvisiacu so zdravím.

Koselugo je román orálny kinázy inhibítor, ktorý bol schválený FDA USA v polovici-apríl tohto roka. Používa sa pre detských pacientov s neurofibromatózou typu 1 (NF1) vo veku 2 rokov alebo starší na liečbu NF1-súvisiace symptomatické a nefunkné plex neurofibromatózy (PN). Stojí za zmienku, že Koselugo je prvý liek schválený FDA USA na liečbu NF1. Predtým, Koselugo bola udelená sirotský liek kvalifikácia (NEPÁRNE) a prielom drog kvalifikácia (BTD) na liečbu NF1. Koselugo je inhibítor kinázy, čo znamená, že pôsobí prostredníctvom kľúčových enzýmov, čím zabraňuje rastu nádorových buniek.

Plexus neurofibrom (PN) (obrázok zdroj: cancerworld.info)

NF1 je zriedkavé ochorenie, ktoré je oslabujúce, progresívne, a často spôsobuje disfigueniu. Toto ochorenie sa zvyčajne začína v ranom živote a je spôsobené mutáciami alebo chybami v špecifických génoch. NF1 je zvyčajne diagnostikovaná čoskoro v detstve. NF1 sa vyskytuje v približne v jednom 3 000 detí a je charakterizovaná zmenami v farbe pleti (pigmentácia), poškodenie nervov a kostí, a riziko vzniku benígnych a malígnych nádorov po celý život. 30% až 50% pacientov s NF1 mať jeden alebo viac plexiformní neurofibromas (PN). Hlavnou liečbou PN je chirurgická resekcia. Bohužiaľ, vzhľadom na umiestnenie alebo objem týchto nádorov, mnohí pacienti nie sú vhodné pre operáciu. Okrem toho, NP zvyčajne opakuje po optimálnej chirurgickej resekcii, a preto predstavuje dôležitú oblasť, kde lekárske potreby nie sú splnené.

SPRINT Stratum 1 Trial bol sponzorovaný National Cancer Institute (NCI) Hodnotenie rakoviny terapia program (CTEP). Skúšobná verzia 50 pediatrických pacientov (medián veku 10,2 leta, rozsah: 3.5-17,4). Tieto deti mali NF1 a nefunkčný PN (definovaný ako PN, ktoré nie je možné úplne odstrániť, ale nepredstavuje vážne riziko pre pacienta). Najbežnejšie neurofibromatózy-súvisiace príznaky sú disfiguácií (44 prípadov), motorickej dysfunkcie (33 prípadov), a bolesť (26 prípadov). V klinickom skúšaní užívali pacienti Koselugo 25 mg/m2 (schválená Odporúčaná dávka) dvakrát denne, až kým sa stav nepoškodil alebo nedošlo k neprijateľným nežiaducim reakciám. Počas skúšobného obdobia sa zmeny objemu nádoru pacienta a symptómy ochorenia súvisiace s nádorom pravidelne hodnotili a zistila sa celková miera odpovede (ORR), ktorá bola definovaná ako: 3-6 mesiacov MRI potvrdená úplná alebo čiastočná remisia (PN zníženie objemu nádoru ≥ 20%).

Údaje zverejnené na NEJM ukazujú, že od marca 29, 2019, 35 z 50 pacientov potvrdila odpustenie, to je, celková miera remisie (ORR) Koselugo dvakrát denne perorálne monoterapia bola 70% (n = 35/50), všetci pacienti majú čiastočné odpustenie (PR). Z 35 pacientov s potvrdenou remisie, 28 (80%) preukázali trvalú odpustenie (trvanie remisie ≥ 1 rok). okrem toho

V skúšaní sa tiež hodnotil vplyv Koselugo na iné klinické výsledky vrátane zmien v poruchách, symptómoch a funkčných poruchách súvisiacich s PN. Napriek malej veľkosti vzorky pacientov, ktorí posudzujú každú chorobnosť súvisiacu s PN (ako sú vady, bolesť, problémy s pevnosťou a pohyblivosťou, kompresia dýchacích ciest, porucha zraku a dysfunkcia močového mechúra alebo čriev), nedostatky súvisiace s PN, symptómy a funkcia počas liečby, poškodenie tiež preukázalo zlepšenie.

Konkrétne: po 1 roku liečby sa u pacienta hlásené skóre intenzity bolesti nádoru znížilo v priemere o 2 body, čo sa považuje za klinicky významné zlepšenie. Okrem toho každodenné funkcie (38% a 50%) a celková kvalita života súvisiaca so zdravím (48% a 58%) a sila (56%) a rozsah pohybu (38%) v správach detí a v správach rodičov vo výsledku sa pozoroval aj zlepšenie klinického významu.

Počas 3-ročného sledovania bola miera prežitia ochorenia v skupine s Koselugo v liečbe bez progresie 84%, v porovnaní s 15% v kontrolnej skupine prírodnej histórie. Počas pokusu 5 pacientov prerušila liečbu kvôli možným toxickým účinkom súvisiacim s Koselugo a 6 pacientov sa zhoršilo. Najčastejšími toxickými reakciami sú nevoľnosť, vracanie, hnačka, asymptomatické zvýšenie hladín kreatínfosfokinázy, akné podobné vyrážky, paronychia.

Koselugo je aktívna farmaceutická zložka je selumetinib, čo je perorálny, silný a selektívny inhibítor MEK1/2 kináz. NF1 gén kóduje neurofibromin (neurofibromin), ktorý negatívne reguluje RAS/MAPK dráhy a pomáha kontrolovať rast buniek, diferenciácie, a prežitie. Mutácie v géne NF1 môže spôsobiť RAS/RAF/MEK/ERK signalizácia cestou, aby sa stala neregulovaná, čo môže spôsobiť bunky rastú, deliť, a replikovať nekontrolovane, a môže spôsobiť rast nádoru. Selumetinib potenciálne inhibuje rast nádoru inhibovaním enzýmu MEK v tejto ceste. V súčasnosti sa selumetinib vyhodnocuje v klinických štúdiách ako monoterapia a v kombinácii s inými terapiami na liečbu viacnásobných typov nádorov.

selumetinib bol objavený poľom BioPharma a AstraZeneca bol schválený v 2003 na získanie exkluzívnych globálnych práv na zlúčeninu. V júli 2018, AstraZeneca a Merck dosiahla strategickú spoluprácu v onkológii, aby spoločne rozvíjali a komercializovali selumetinib a inhibítor PARP Lynparza globálne. V súčasnosti obidve strany vykonávajú klinickú štúdiu fázy I/II, SPRINT, aby preskúmala potenciálne prínosy selumetinibu u pediatrických pacientov s nefunkčnom NF1-súvisiace plexiformní neurofibromas (PN).

Neurofibromatóza typu 1 (NF1) je nevydané genetické ochorenie s incidenciou asi 3 000 na 4 000 u dojčiat. Choroba je spôsobená spontánnou mutáciou alebo genetickou mutáciou v géne NF1 a je spojená s mnohými príznakmi, vrátane mäkkých zhluky (subkutánne neurofibromas) na povrchu kože a v koži, pigmentácia kože (káva mlieko plakety), v benígne nervové pošvy nádory (plexiform neurofibromas [PN]) môže byť tiež spôsobená u 20%-50% pacientov. Tieto plexiformní neurofibromas (PN) môže spôsobiť bolesť, motorickú dysfunkciu, a disfiguácií.

Ľudia s NF1 môže zažiť mnoho ďalších komplikácií, ako je učenie ťažkosti, krútenie a ohýbanie chrbtice, hypertenzia a epilepsie. NF1 tiež zvyšuje človeka riziko iných druhov rakoviny, vrátane malígneho mozgu a periférneho nervu pošvy nádory a leukémia. Symptómy ochorenia začínajú čoskoro v detstve a značne sa líšia v závažnosti, čo môže znížiť očakávanú dĺžku života až o 15 rokov.

Zdrojový:Selumetinib u detí s Nefunktornou Plexiform neurofibromas