Bardoxolone, nový orálny aktivátor Nrf2, žiada o zaradenie do EÚ!

Reata Pharma je biofarmaceutická spoločnosť v klinickom štádiu, ktorá sa venuje vývoju inovatívnych terapií prostredníctvom molekulárnych ciest zahŕňajúcich bunkový metabolizmus a reguláciu zápalu na liečbu závažných alebo život ohrozujúcich chorôb. Nedávno spoločnosť oznámila, že predložila žiadosť o povolenie na uvedenie na trh (MAA) pre metyl bardoxolon (bardoxolon) Európskej liekovej agentúre (EMA): na liečbu chronického ochorenia obličiek (CKD) spôsobeného Alportovým syndrómom. V apríli tohto roku americký FDA akceptoval New Drug Application (NDA) bardoxolónu a v súčasnosti reviduje NDA podľa štandardného plánu preskúmania. Cieľový dátum zákona o poplatkoch za užívanie liekov na predpis (PDUFA) je 25. február 2022.

Bardoxolon je skúšaný perorálny aktivátor Nrf2 podávaný raz denne. Nrf2 je transkripčný faktor, ktorý môže indukovať viaceré molekulárne dráhy, ktoré obnovujú mitochondriálnu funkciu, znižujú oxidačný stres a inhibujú prozápalové signály a podporujú regresiu zápalu. V Spojených štátoch bol bardoxolón označený ako liek na ojedinelé ochorenia (ODD) na liečbu Alportovho syndrómu a autozomálne dominantnej polycystickej choroby obličiek (ADPKD); v Európskej únii bol bardoxolonu priznaný aj ODD na liečbu Alportovho syndrómu.

Alportov syndróm je dedičná nefritída, ktorá postihuje najmä obličky. Ochorenie je život ohrozujúce ochorenie a zatiaľ neexistuje schválená liečba. Ak bude schválený, bardoxolon sa stane prvou liečbou Alportovho syndrómu. Podľa predpovednej správy, ktorú začiatkom roka vydala EvaluatePharma, agentúra pre výskum farmaceutického trhu, sa očakáva, že skorý predaj bardoxolónu bude veľmi nízky, ale v roku 2024 rýchlo dosiahne status ťažkej váhy (1 miliarda amerických dolárov). odhadované tržby 1,12 miliardy amerických dolárov, 2026 V tomto roku sa ešte zrýchli na 2,5 miliardy amerických dolárov.

Warren Huff, prezident a generálny riaditeľ spoločnosti Reata, povedal:"V súčasnosti sú bardoxolon NDA a MAA kontrolované americkými a európskymi regulačnými agentúrami. Urobili sme dôležitý krok k tomu, aby sme bardoxolón dostali k pacientom s CDK spôsobenou Alportovým syndrómom. Urobili sme dôležitý krok. Tešíme sa na pokračovanie spolupráce s FDA a EMA počas procesu hodnotenia. Alportov syndróm je jedným z najrýchlejšie rastúcich typov CKD a je skutočne zničujúcim ochorením pre pacientov a ich rodiny. Ak bude schválený, bardoxolon sa môže stať prvým liekom používaným na liečbu Alportovho syndrómu môže spomaliť progresiu ochorenia obličiek u pacientov."

molekulárna štruktúra metyl bardoxolónu

bardoxolon MAA je založený na údajoch o účinnosti a bezpečnosti z 3. fázy klinického skúšania CARDINAL. Ide o dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú, randomizovanú štúdiu, do ktorej sa zapojilo 157 pacientov s CKD spôsobeným Alportovým syndrómom na približne 50 miestach štúdie v Spojených štátoch, Európe, Japonsku a Austrálii. V štúdii boli pacienti náhodne pridelení v pomere 1:1 a dostávali perorálny bardoxolón alebo placebo raz denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom pre druhý rok štúdie bola zmena odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) oproti východiskovej hodnote po 100 týždňoch liečby. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom je zmena eGFR oproti východiskovej hodnote v 104. týždni (4 týždne po poslednej dávke v druhom roku liečby).

Výsledky ukázali, že v 100. a 104. týždni sa renálna funkcia pacientov v skupine liečenej bardoxolónom štatisticky významne zlepšila v porovnaní so skupinou s placebom meraním eGFR. V tejto štúdii bol bardoxolon dobre tolerovaný a jeho bezpečnostný profil bol podobný profilu pozorovanému v predchádzajúcich štúdiách. Hlásené nežiaduce udalosti (AE) boli vo všeobecnosti mierne až stredne závažné. V porovnaní s pacientmi liečenými placebom boli najčastejšími nežiaducimi účinkami u pacientov liečených bardoxolónom svalové kŕče a zvýšené transaminázy.

Alportov syndróm je zriedkavé dedičné CKD spôsobené mutáciami v géne kódujúcom kolagén typu IV. Kolagén typu IV je hlavnou štruktúrnou zložkou bazálnej membrány obličkového glomerulu. Alportov syndróm postihuje deti aj dospelých. Obličky pacienta postupne strácajú schopnosť filtrovať odpad z krvi. To môže viesť k ochoreniu obličiek v konečnom štádiu (ESKD), ktoré si vyžaduje chronickú dialýzu alebo transplantáciu obličky. U pacientov s najzávažnejšími typmi ochorenia je miera dialýzy približne 50 % vo veku 25 rokov, približne 90 % vo veku 40 rokov a približne 100 % vo veku 60 rokov. Podľa Alportovho syndrómu (Alportov syndróm Foundation), Alportov syndróm postihuje približne 30 000 – 60 000 ľudí v Spojených štátoch. V súčasnosti nie je schválený žiadny liek na liečbu CKD spôsobeného Alportovým syndrómom.

V súčasnosti je marketingová aplikácia bardoxolónu na liečbu CKD zapríčineného Alportovým syndrómom posudzovaná americkými a európskymi regulačnými agentúrami. Okrem štúdie CARDINAL fázy 3 bardoxolon v súčasnosti hodnotí liečbu pacientov s ADPKD v štúdii FALCON fázy 3 a pacientov s CKD, ktorí sú ohrození rýchlym pokrokom v štúdii MERLIN fázy 2.

Okrem toho Kyowa Kirin získala povolenie na bardoxolon od spoločnosti Reata a v júli tohto roku podala žiadosť o liečbu Alportovho syndrómu v Japonsku. V súčasnosti Concord Kylin hodnotí bardoxolon aj v liečbe diabetickej nefropatie (DKD) v štúdii AYAME Phase 3. Štúdia fázy 2 bardoxolónu pri liečbe pacientov s CKD spôsobených ADPKD, IgA nefropatiou, fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou a diabetom 1. typu doteraz dosahovala pozitívne výsledky.