Kovalentný inhibítor FGFR Futibatinib v liečbe pokročilého intrahepatálneho cholangiokarcinómu

Spoločnosť Taiho Oncology, onkologická spoločnosť patriaca pod japonskú farmaceutickú spoločnosť Taiho Pharmaceutical, nedávno oznámila na stretnutí Americkej asociácie pre výskum rakoviny (AACR) 2021 kovalentne kombinovanú štúdiu FENFR inhibítora futibatinib (TAS-120) Fáza 2 FOENIX-CCA2. Údaje o účinnosti a bezpečnosti. Toto je jednoramenná multicentrická štúdia, ktorá hodnotí futibatinib na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým intrahepatálnym cholangiokarcinómom (intrahepatálny cholangiokarcinóm, iCCA), ktorí nesú prešmyk génu FGFR2 (vrátane génovej fúzie) a ktorí dostali najmenej jeden zlyhanie liečby. .

V štúdii dostávalo 103 pacientov s preusporiadaním génov FGFR2 (vrátane génovej fúzie), ktorí predtým dostávali jednu alebo viac systémových terapií, lokálne pokročilí alebo metastatickí neresekovateľní pacienti s iCCA, dávku 20 mg futibatinibu jedenkrát denne, kým choroba neprešla alebo neprijateľná toxicita.

Výsledky ukázali, že štúdia dosiahla primárny cieľový ukazovateľ miery objektívnej odpovede (ORR)> 20% stanovené nezávislým strediskom z preskúmania a vyhodnotenia: ORR futibatinibu bola 41,7%. Pokiaľ ide o sekundárne cieľové ukazovatele, remisia bola trvalá, s mediánom trvania remisie (DOR) 9,7 mesiaca, 72% remisií ≥ 6 mesiacov a mierou kontroly ochorenia (DCR) 82,5%. Medián prežívania bez progresie (PFS) bol 9,0 mesiaca, medián celkového prežívania (OS) bol 21,7 mesiacov a 72% pacientov prežilo po 12 mesiacoch.

Z hľadiska bezpečnosti sú bežnými nežiaducimi účinkami súvisiacimi s liečbou (TRAE) hyperfosfatémia (85%), vypadávanie vlasov (33%) a sucho v ústach (30%). Najbežnejším TRAE 3. stupňa je hyperfosfatémia (30%), ktorá po správnej liečbe zmizne. Bol hlásený prípad zvýšenej transaminázy 4. stupňa a neboli hlásené žiadne úmrtia súvisiace s liečbou.

Lipika Goyal, MD, vedúca výskumná pracovníčka štúdie a onkologička v Cancer Center of Massachusetts General Hospital, uviedla:" Výsledky štúdie FOENIX-CCA2 majú veľký význam pre pacientov s refraktérnym intrahepatálnym cholangiokarcinómom s fúziou génu FGFR2. alebo iné preusporiadania. Pretože futibatinib vykazoval zmysluplnú terapeutickú remisiu, ORR bola 41,7% a perzistencia remisie bola dobrá. Tieto výsledky predstavujú ďalší príklad prísľubu presnej medicíny pre cholangiokarcinóm a naznačujú, že ak bude schválený, má futibatinib potenciál poskytnúť nové riešenie pre pacientov s refraktérnymi možnosťami liečby CCA."

Molekulárna štruktúra futibatinibu (TAS-120) (zdroj obrázku: macklin.cn)

Vo februári 2021, na základe údajov zo štúdie FOENIX-CCA2, americká FDA udelila futibatinibu prielomové označenie lieku (BTD) na liečbu lokálne pokročilých alebo metastázujúcich pacientov nesúcich prešmyky génov FGFR2 (vrátane génovej fúzie) a predtým liečených cholangiokarcinómom ( CCA). V roku 2018 FDA udelil futibatinibu na liečbu CCA označenie ojedinelých liekov (ODD).

Futibatinib (TAS-120) je nedostatočný výskum, perorálny, účinný, selektívny a ireverzibilný inhibítor FGFR1, 2, 3 a 4 s malou molekulou. V súčasnosti sa vyvíja ako liečba pokročilých solídnych nádorov s abnormálnymi génmi FGFR1-4. Potenciálna liečba pacientov (vrátane cholangiokarcinómu). V nádoroch nesúcich aberácie génov FGFR1-4 sa futibatinib môže selektívne a ireverzibilne viazať na ATP väzbovú kapsu FGFR1-4, čo vedie k inhibícii signálnych transdukčných ciest sprostredkovaných FGFR, zníženiu proliferácie nádorových buniek a smrti nádorových buniek. Zvýšenie .

Martin J. Birkhofer, hlavný viceprezident a hlavný lekár oddelenia Taiho Oncology, uviedol: „Pretože miera prežitia pacientov s intrahepatálnym cholangiokarcinómom (iCCA) je všeobecne nízka, bezpečné a účinné nové možnosti liečby predstavujú veľký pokrok. Tešíme sa. Zdieľajte tieto údaje s regulačnými agentúrami, aby ste podporili schválenie tohto dôležitého terapeutického lieku."

Cholangiokarcinóm (CCA) je rakovina, ktorá sa vyskytuje v žlčových cestách. Dá sa klasifikovať podľa anatomického pôvodu: intrahepatálny cholangiokarcinóm (iCCA) sa vyskytuje v intrahepatálnom žlčovode a extrahepatálny cholangiokarcinóm (eCCA) sa vyskytuje v extrahepatálnom žlčovode. . Pacienti s CCA sú zvyčajne v neskorom alebo neskorom štádiu zlej prognózy, keď sú diagnostikovaní. Výskyt CCA sa líši od regiónu k regiónu a výskyt v Severnej Amerike a Európe je 0,3 - 3,4 / 100 000. Päťročná miera prežitia pre iCCA (spolu všetky stupne SEER) je 9%.

Hlavnou liečbou CCA je chirurgická resekcia. Ak nádor nie je možné úplne odstrániť chirurgickým zákrokom a okraj tkaniva odstránený chirurgickým zákrokom vykazuje rakovinové bunky (nazývané tiež pozitívny okraj), je možné použiť rádioterapiu a chemoterapiu. Rakovina 3. alebo 4. stupňa sa nedá úplne odstrániť chirurgickým zákrokom. V súčasnosti sú štandardné možnosti liečby obmedzené na rádioterapiu, paliatívnu starostlivosť, transplantáciu pečene, chirurgický zákrok, chemoterapiu a intervenčnú rádiológiu.

Receptor rastového faktora fibroblastov (FGFR) hrá dôležitú úlohu pri proliferácii, prežívaní, migrácii a angiogenéze (tvorbe nových krvných ciev) nádorových buniek. Fúzia, preusporiadanie, translokácia a génová amplifikácia vo FGFR úzko súvisia s výskytom a vývojom rôznych nádorov. Fúzia alebo preskupenie FGFR2 sa vyskytuje takmer výlučne v iCCA a pozoruje sa u 10 - 16% pacientov.

Pemazyre-pemigatinib (inhibítor FGFR, zdroj obrázkov: medchemexpress.cn)

Pokiaľ ide o terapiu zameranú na CCA, liek Pemazyre vyvinutý biologickým partnerom spoločnosti Cinda&# 39 Incyte bol schválený Spojenými štátmi, Európskou úniou a Japonskom v apríli 2020 a marci 2021 na liečbu predtým liečenej liečby, Fúzia alebo relaps FGFR2 Pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým cholangiokarcinómom, ktorí sa nemôžu chirurgicky odstrániť.

Za zmienku stojí, že Pemazyre je prvou a jedinou cielenou liečbou cholangiokarcinómu v Spojených štátoch, Japonsku a Európskej únii. Liečivo môže blokovať rast a šírenie nádorových buniek blokovaním FGFR2 v nádorových bunkách. Pretože cholangiokarcinóm je zničujúca rakovina s vážnymi neuspokojenými lekárskymi potrebami, bol Pemazyre predtým udelený štatút lieku na ojedinelé ochorenia, štatút prelomového lieku, štatút prioritnej kontroly a urýchlené hodnotenie.

Účinná farmaceutická zložka Pemazyre&# 39 pemigatinib je silný, selektívny, perorálny inhibítor malých molekúl proti FGFR izomérom 1, 2 a 3. V predklinických štúdiách sa potvrdil silný a selektívny farmakologický účinok pemigatinibu proti rakovinovým bunkám s FGFR. génové zmeny.

Regulačné schválenia spoločnosti Pemazyre&# 39 v USA, Japonsku a Európskej únii vychádzajú z údajov založených na štúdii FIGHT-202. Štúdia sa uskutočnila u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým cholangiokarcinómom, ktorí boli predtým liečení s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť Pemazyru. Výsledky štúdie boli nedávno zverejnené na konferencii Európskej spoločnosti pre lekársku onkológiu (ESMO) 2019. Údaje ukazujú, že u pacientov s fúziou alebo preusporiadaním FGFR2 (skupina A), s mediánom sledovania 15 mesiacov, bol celkový počet monoterapie Pemazyre Miera odpovede (ORR) 36% (primárny cieľový ukazovateľ) a medián trvania odpoveď (DoR) bola 7,49 mesiaca (sekundárny cieľový ukazovateľ).

V decembri 2018 dosiahla spoločnosť Cinda Biotech strategickú spoluprácu a exkluzívnu licenčnú dohodu so spoločnosťou Incyte na podporu klinického vývoja troch liekov (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) pri jednorazovej alebo kombinovanej liečbe v pevninskej Číne, Hongkongu, Macau a na Taiwane. A komercializácia. Podľa podmienok dohody o spolupráci dostane Incyte zálohu vo výške 40 miliónov USD od spoločnosti Cinda Bio, ako aj druhú hotovostnú platbu vo výške 20 miliónov USD po prvom podaní novej žiadosti o liek v Číne v roku 2019. Okrem toho Incyte bude mať nárok na platby potenciálnych míľnikov rozvoja až do výšky 129 miliónov dolárov a potenciálne platby obchodných míľnikov do výšky 202,5 ​​milióna dolárov.