Prvý konjugát peptid-liek, Pepaxto, ktorý sa uchádzal o marketing v EÚ: Liečba mnohopočetného myelómu!

Oncopeptipes AB je farmaceutická spoločnosť špecializujúca sa na cielené terapie refraktérnych krvných chorôb. Spoločnosť nedávno oznámila, že predložila žiadosť Európskej agentúre pre lieky (EMA) o podmienečné schválenie cieleného protirakovinového lieku Pepaxto (melfalan flufenamid, tiež známy ako melflufen), ktorý sa používa na liečbu relapsu alebo refraktérnej choroby. Mnohopočetný myelóm (MM).

Vo februári tohto roku dostal Pepaxto urýchlený súhlas amerického úradu FDA s liečbou dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom (MM) v kombinácii s dexametazónom. Konkrétne sa jedná o dospelého pacienta s relabujúcim alebo refraktérnym MM, ktorý podstúpil najmenej 4 terapie a ktorého ochorenie je neúčinné proti najmenej jednému inhibítoru proteazómu, jednému imunomodulátoru a jednej anti-CD38 monoklonálnej protilátke. Bol zahrnutý v pokynoch klinickej praxe pre národnú rakovinovú komplexnú sieť (NCCN) pre mnohopočetný myelóm.

Za zmienku stojí predovšetkým to, že Pepaxto (melflufen) je prvý konjugát proti rakovine a peptidu s liečivom (PDC) schválený americkým úradom FDA. V marci tohto roku bol liek Pepaxto zahrnutý do pokynov pre klinickú prax pre mnohopočetný myelóm v Národnej rakovinovej komplexnej sieti (NCCN). NCCN je aliancia 30 rakovinových centier v Spojených štátoch. Za posledných 25 rokov vyvinula NCCN komplexný súbor nástrojov na zlepšenie kvality starostlivosti o rakovinu. Pokyny NCCN pre klinickú prax v onkológii (NCCN Guidelines®) dokumentujú manažment založený na dôkazoch a riadený konsenzom, aby sa zabezpečilo, že všetci pacienti dostanú preventívne, diagnostické, liečebné a podporné služby, ktoré s najväčšou pravdepodobnosťou povedú k najlepším výsledkom.

V Európskej únii je podľa regulačných požiadaviek agentúry EMA oprávnená požiadať o podmienečné schválenie, ak je liek určený na liečbu alebo prevenciu vážne oslabujúcej alebo život ohrozujúcej choroby. Ak je pomer prínosu a rizika produktu pozitívny, možno poskytnúť komplexné údaje, existujú značné neuspokojené lekárske potreby pre liečenú chorobu a prínos poskytovaného produktu pre verejné zdravie preváži riziká spôsobené potrebou ďalších údajov , môže byť udelené podmienečne Schválené.

Marty J Duvall, generálny riaditeľ spoločnosti Oncopepties, uviedol: „S uvedením spoločnosti Pepaxto na burzu v Spojených štátoch rozširujeme našu geografickú stopu a vopred sme predložili podmienenú žiadosť o zaradenie spoločnosti Pepaxto do Európy. Tento významný míľnik predstavuje záväzok našej organizácie prinášať nádej pacientom s mnohopočetným myelómom po celom svete prostredníctvom inovatívnej vedeckej štúdie" ;.

Andrea Passalacqua, generálna riaditeľka spoločnosti Oncopepties Europe, povedala: „Je to nevyhnutné a podporuje to rozvoj špecializovanej organizácie v celej Európe. Veríme, že Pepaxto dokáže vyriešiť rastúce lekárske potreby európskych pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom. Aby sme to dosiahli, spustili sme tiež program včasného prístupu, aby sme oprávneným pacientom poskytli možnosť používať Pepaxto pred potenciálnou registráciou na trhu."

Chemická štruktúra melflufenu (zdroj obrázku: chemicalbook.com)

Pepaxto (melflufen) je hlavné liečivo od Oncopeptides' patentovaná platforma konjugátu peptid-liečivo (PDC). Toto je prvotriedny PDC, ktorý sa zameriava na aminopeptidázu. Rýchlo dopravte užitočné množstvo alkylačného činidla melfalanu do nádorových buniek. Vďaka svojej vysokej lipofilite môže byť melflufen rýchlo absorbovaný myelómovými bunkami. Keď sa dostanú do bunky, konjugovaný peptid melflufenu sa okamžite štiepi aminopeptidázou, čím sa uvoľní hydrofilné alkylačné činidlo, aby sa zaviedol melfalan, a zachytí sa v bunke, čo spôsobí ďalší prítok a lýzu melflufénu, až kým sa nespotrebuje všetok vonkajší melflufen.

Melflufen je aktivovaný aminopeptidázou, ktorá je prítomná vo všetkých ľudských bunkách, ale je nadmerne exprimovaná u mnohých druhov rakoviny, vrátane myelómu. Aminopeptidáza hrá kľúčovú úlohu pri oprave DNA, bunkovej proliferácii, programovanej bunkovej smrti a angiogenéze nádoru. V in vitro experimentoch je v dôsledku zvýšenia koncentrácie alkylačného činidla melfalanu zadržaného v bunke melflufen v myelómových bunkách 50-krát účinnejší ako melfalan a môže rýchlo vyvolať ireverzibilné poškodenie DNA v myelómových bunkách, čo vedie k apoptóze. V predklinických štúdiách melflufen preukázal cytotoxické účinky na myelómové bunky rezistentné na rôzne ďalšie terapie (vrátane alkylačných látok) a tiež sa preukázalo, že v predklinických štúdiách inhibuje indukciu opravy DAN a angiogenézu.

Schválenie spoločnosti Pepaxto&# 39 je založené na výsledkoch hlavnej štúdie fázy II HORIZON. Štúdia hodnotila účinnosť a bezpečnosť intravenózneho melflufénu kombinovaného s dexametazónom pri liečbe dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom (MM), ktorí dostávali viacnásobné režimy a majú zlú prognózu. Do štúdie bolo zaradených celkovo 157 pacientov, z ktorých 97 bolo rezistentných na tri typy liekov, podstúpilo najmenej 4 terapie a ich ochorenie bolo ovplyvnené najmenej jedným inhibítorom proteazómu, jedným imunomodulátorom a jedným anti-CD38 monomérom . Dospelí pacienti s relabujúcim alebo refraktérnym MM, ktorí nereagujú na liečbu.

Výsledky ukázali, že z 97 pacientov bola celková miera odpovede (ORR) 23,7% a stredná doba trvania odpovede (DOR) 4,2 mesiaca. Okrem toho melflufen v kombinácii s dexametazónom vykazoval terapeutickú aktivitu u pacientov s extramedulárnou chorobou (EMD, 41% z 97 pacientov), ​​čo je agresívne a liekom rezistentné ochorenie so zlou prognózou.

Záver: Kombinácia melflufenu a dexametazónu poskytne dôležitú možnosť liečby dospelým pacientom s relabujúcim alebo refraktérnym MM, ktorí sa ťažko liečia a majú zlú prognózu, vrátane pacientov liečených refraktérnym myelómom s tromi liečivami a extramedulárnych chorôb (EMD). )pacient. V tejto štúdii režim melflufen + dexametazónu preukázal dlhotrvajúcu remisiu a prehĺbil sa s predĺžením času liečby, čo naznačuje, že pacienti môžu mať prospech z dlhodobej liečby.