CStone pralsetinib v liečbe čínskych pacientov s RET Fusion-pozitívne pokročilé rakoviny pľúc: Celková miera remisie 57%!

Spoločnosť CStone Pharmaceuticals nedávno oznámila kľúčový výskum inhibítora RET pralsetinib v globálnej fáze I/II ARROW na online konferencii 21. Výsledky štúdie čínskych pacientov v Číne. Výsledky ukazujú, že pralsetinib má vynikajúcu a dlhotrvajúcu klinickú protinádorovú aktivitu a je dobre tolerovaný a bezpečný u čínskych pacientov s pokročilým nebunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) pozitívnym na fúziu RET, ktorí v minulosti dostávali chemoterapiu na báze platiny.

pralsetinib je silný a selektívny inhibítor RET vyvinutý spoločnosťou Blueprint Medicines, partnerom spoločnosti CStone Pharmaceuticals. V júni 2018 dosiahla spoločnosť CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines exkluzívnu dohodu o spolupráci a udeľovaní licencií s cieľom získať výhradné práva na vývoj a komercializáciu pralsetinibu vo Väčšej Číne vrátane pevninskej Číny, Hongkongu, Macaa a Taiwanu.

Stojí za zmienku, že v júli 2020 roche a blueprint medicines podpísali licenčnú zmluvu a dohodu o spolupráci, ktorá získala výhradné právo vyvíjať a komercializovať perorálny inhibítor RET pralsetinib mimo Spojených štátov (okrem Veľkej Číny). Genentech, dcérska spoločnosť spoločnosti Roche, získala v Spojených štátoch spoločné komercializačné práva pralsetinibu a rovnakým dielom sa delila o zisky.

pralsetinib je perorálny, raz denne účinný a vysoko selektívny inhibítor RET s obchodným názvom Gavreto. V súčasnosti bol liek schválený americkou FDA na liečbu: (1) dospelých pacientov s metastatickým karcinómom pľúc bez malých buniek pozitívnym na fúziu RET potvrdeným metódou detekcie schválenou FDA; (2) 12 rokov a viac, ktorí potrebujú systémovú liečbu Dospelí a deti s pokročilým alebo metastatickým medulárnou rakovinou štítnej žľazy zmutovaným RET; (3) Dospelí a deti s pokročilým alebo metastatickým karcinómom štítnej žľazy pozitívnym na fúziu RET, ktorý si vyžaduje systémovú liečbu a je refraktérny na rádiojód (ak je to vhodné). pralsetinib nebol schválený pre iné indikácie v Spojených štátoch a Ani Čína, ani lekárske regulačné agentúry v iných regiónoch nepriniesli rozhodnutie o schválení akýchkoľvek indikácií pralsetinibu.

Štúdia ARROW (NCT03037385) je globálna klinická štúdia fázy I/ II na vyhodnotenie bezpečnosti pralsetinibu u pacientov s NSCLC pozitívnym na fúziu RET, RET mutantným medullárnym karcinómom štítnej žľazy (MTC) a inými pokročilými solídnymi nádormi s fúziou RET, znášanlivosťou a účinnosťou. Údaje ukazujú, že pralsetinib má rozsiahlu a dlhotrvajúcu protinádorovú aktivitu v rôznych pokročilých RET variantných solídnych nádoroch (vrátane NSCLC pozitívnych na fúziu).

Výsledky hlásené na stretnutí ukázali, že u čínskych pacientov s NSCLC pozitívnym na fúziu RET, ktorí predtým dostávali chemoterapiu na báze platiny v štúdii ARROW, bola účinnosť a bezpečnosť pralsetinibu (400 mg jedenkrát denne) v súlade s predtým hlásenými údajmi o globálnych pacientoch. Toto je prvýkrát, čo sa pralsetinib používa na liečbu čínskych pacientov s NSCLC pozitívnym na fúziu RET, ktorí v minulosti dostávali chemoterapiu obsahujúcu platinu.

K dátumu ukončenia prenosu údajov (22. mája 2020) bolo do globálnej štúdie ARROW zaradených celkovo 37 pacientov s pokročilým NSCLC pozitívnym na fúziu RET z 10 čínskych výskumných centier, ktorí dostali počiatočnú dávku 400 mg (raz denne) liečby pralsetinibom. Všetci pacienti dostávali aspoň jeden chemoterapeutový režim na báze platiny, približne polovica (49 %) pacientov dostávalo režimy >=3 a 32% pacientov dostávalo >=3 chemoterapeutické režimy. Remisia nádoru bola hodnotená zaslepenými nezávislými center review (BICR) pomocou "Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) verzie 1.

Účinnosť: pralsetinib vykazuje silnú klinickú aktivitu na NSCLC pozitívnom na fúziu RET po chemoterapii obsahujúcej platinu: (1) Medzi 32 pacientmi s hodnotiteľnými léziami na začiatku liečby stanovenou BICR bola potvrdená miera objektívnej odpovede (ORR) 56 % (95% CI: 38- 74%), vrátane 1 úplnej remisie a 17 parciálnych remisií (PR). Okrem toho sa majú potvrdiť 2 PRs. Miera kontroly ochorenia (DCR) bola 97%, z toho 1 prípad nebol hodnotiteľný. (2) Medzi 18 pacientmi s potvrdenou remisiou bol medián času do prvej remisie 1, 9 mesiaca. (3) Od dátumu ukončenia zberu údajov 89 % (16/18) potvrdených pacientov s remisiou stále dostáva liečbu. (4) Medián trvania odpovede (DOR) sa nedosiahol a 6-mesačná miera DOR bola 83%. (5) Bez ohľadu na genotyp fúzie RET dochádza k remisii.

Bezpečnosť: pralsetinib je dobre tolerovaný a jeho bezpečnosť je kontrolovateľná. V štúdii bol pralsetinib dobre znášaný a v dôsledku nežiaducich účinkov súvisiacich s pralsetinibom sa liečba ani úmrtie neúčinili.

Molekulárna štruktúra pralsetinibu (zdroj obrazu: aobious.com)

Fúzie a mutácie aktivované RET sú kľúčovými hnacími faktormi ochorenia mnohých typov rakoviny vrátane NSCLC a MTC. RET fúzia zahŕňa asi 1- 2% pacientov s NSCLC a asi 10- 20% pacientov s papilárnym karcinómom štítnej žľazy (PTC), zatiaľ čo mutácie RET zahŕňajú asi 90% pacientov s pokročilým MTC. Okrem toho sa nízkofrekvenčné zmeny RET pozorovali aj pri kolorektálnom karcinóme, rakovine prsníka, karcinóme pankreasu a iných druhoch rakoviny a fúzia RET sa pozorovala aj u pacientov s NSCLC rezistentným na liek, zmutovaným EGFR.

pralsetinib bol navrhnutý výskumným tímom Blueprint Medicines na základe jeho vlastnej knižnice zlúčenín. V predklinických štúdiách pralsetinib vždy preukázal subnanomolárne titra proti najčastejším génom RET fúzií, aktivačným mutáciám a mutáciám rezistencie voči liekom. Okrem toho sa výrazne zlepšila selektivita pralsetinibu pre RET v porovnaní so schválenými inhibítormi multikinázy. Medzi nimi je účinnosť pralsetinibu viac ako 90-krát vyššia ako účinnosť VEGFR2. Očakáva sa, že inhibíciou primárnych a sekundárnych mutácií pralsetinib prekoná a zabráni výskytu klinickej rezistencie voči liekom. Očakáva sa, že táto liečebná metóda dosiahne dlhodobú klinickú remisiu u pacientov s rôznymi variantmi RET a má dobrú bezpečnosť.

Stojí za zmienku, že Eli Lilly Retevmo (selperkatinib) je prvý schválený inhibítor RET. Liek vyvinula onkologická spoločnosť Loxo Oncology pod vedením Eliho Lillyho a v máji 2020 ho schválila americká FDA. Používa sa na liečbu pacientov s 3 typmi nádorov s genetickými zmenami (mutáciami alebo fúziami) v géne RET: malobunkový karcinóm pľúc (NSCLC), Medullary Thyroid Cancer (MTC), iné typy rakoviny štítnej žľazy.

Pokiaľ ide o lieky, Retevmo sa užíva perorálne dvakrát denne, s jedlom alebo bez jedla. Retevmo je prvý terapeutický liek schválený špeciálne pre onkologických pacientov s genetickými zmenami RET. Liek je vhodný na liečbu: (1) dospelých pacientov s pokročilým alebo metastatickým NSCLC; (2) Pacienti s pokročilým alebo metastatickým MTC, ktorí majú ≥12 rokov a vyžadujú si systémovú liečbu; (3) Majú ≥12 rokov a vyžadujú si systémovú liečbu a sú rádioaktívni Pacienti s pokročilým karcinómom štítnej žľazy pozitívnym na fúziu RET, ktorí prestali reagovať na liečbu jódom alebo nie sú vhodní na liečbu rádioaktívnym jódom. Za zmienku stojí najmä to, že až 50% pacientov s NSCLC pozitívnymi na fúziu RET môže mať nádorové mozgové metastázy. U pacientov s východiskovými mozgovými metastázami preukázal Retevmo silný účinok s intrakraniálnou remisiou (CNS- ORR) až 91% (n =10/ 11).