Eli Lilly Verzenio: Prvý inhibítor CDK4 / 6 na zníženie rizika HR + / vysoko rizikový recidíva rakoviny prsníka HER2!

Eli Lilly nedávno oznámila na virtuálnom sympóziu proti rakovine prsníka v San Antoniu v roku 2020 ďalšie údaje z hlavnej analýzy výsledkov monarchickej štúdie fázy III zameranej na protirakovinové liečivo Verzenio (abemaciclib) na liečbu rakoviny prsníka: stredná doba sledovania 19,1 mesiacov v porovnaní so štandardom V porovnaní s adjuvantnou endokrinnou terapiou (ET) Verzenio v kombinácii so štandardným adjuvantným ET významne znížilo riziko recidívy rakoviny prsníka o 28,7% (HR=0,713; 95% CI: 0,583 0,871; p=0,0009).

Verzenio je prvý inhibítor CDK4 / 6, o ktorom sa preukázalo, že štatisticky významne znižuje riziko recidívy rakoviny u vysokorizikových pacientov s včasným karcinómom prsníka HR + / HER2. Toto predstavuje dôležitý míľnik a má potenciál zmeniť liečbu skorého karcinómu prsníka. Model je tiež prvým míľnikom v kategórii inhibítorov CDK4 / 6.

monarchE je multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3, do ktorej bolo zaradených 5637 vysoko rizikových pacientov s HR + / HER2 so skorým karcinómom prsníka (eBC) na viac ako 600 klinických pracoviskách v 38 krajinách sveta. Vysoké riziko sa týka šírenia rakovinových buniek do lymfatických uzlín, veľkej veľkosti nádoru alebo vysokej bunkovej proliferácie (určené podľa stupňa nádoru alebo indexu Ki-67). V štúdii boli pacienti randomizovaní v pomere 1: 1 a dostávali Verzenio (150 mg, dvakrát denne) v kombinácii so štandardným pomocným ET a štandardným pomocným ET. Pacient dostane 2 roky (liečebné obdobie) alebo do dosiahnutia kritéria prerušenia liečby. Po skončení liečebného obdobia budú všetci pacienti pokračovať v liečbe ET 5 až 10 rokov.

Údaje zverejnené na stretnutí ukázali, že pri mediáne sledovania 19,1 mesiaca Verzenio v kombinácii so štandardným adjuvantným ET významne znížilo riziko recidívy rakoviny prsníka o 28,7% v porovnaní so štandardnou adjuvantnou endokrinnou terapiou (ET). (HR=0,713; 95% CI: 0,583, 0,871; p=0,0009). Toto štatisticky významné zlepšenie zodpovedá 3% rozdielu v dvojročnom prežívaní bez invazívnych chorôb (IDFS) medzi týmito dvoma skupinami (92,3% v skupine Verzenio a 89,3% v kontrolnej skupine). Údaje na stretnutí zahŕňali ďalších 3,6 mesiacov sledovania od oznámenia vopred naplánovaných výsledkov predbežnej analýzy v septembri 2020 (stredná doba sledovania 15,5 mesiaca). Od začiatku štúdie absolvovalo 2 roky liečby viac ako 1 400 pacientov.

Načasovanie analýzy hlavných výsledkov bolo riadené počtom udalostí IDFS pozorovaných v dvoch skupinách populácií zameraných na liečbu (ITT). Štatisticky významné prínosy pozorované vo všetkých vopred určených podskupinách sú konzistentné. V porovnaní so štandardným adjuvantným ET zlepšuje štandardná adjuvantná liečba Verzenio + tiež vzdialené prežívanie bez recidívy (DRFS). V predbežnej analýze kombinovaná liečba znížila riziko metastatického ochorenia o 28,3%; po ďalších 3,6 mesiacoch sledovania kombinovaná liečba znížila riziko metastatického ochorenia o 31,3% (HR: 0,687; 95% CI: 0,551, 0,858). Bezpečnostné údaje v tejto štúdii zodpovedajú známym bezpečnostným podmienkam lieku Verzenio a neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné signály. V porovnaní s výsledkami predbežnej analýzy bol nárast nežiaducich udalostí minimálny.

Kľúčová sekundárna analýza založená na indexe Ki-67 hodnotila výhody liečby IDFS pre pacientov zaradených do štúdie monarchE. U pacientov s nádormi s vysokým Ki-67 (≥ 20%) štandardný adjuvantný ET Verzenio + významne znížil riziko recidívy rakoviny prsníka o 30,9% v porovnaní so štandardnou adjuvantnou ET skupinou (HR: 0,691; 95% CI : 0,519, 0,920). Ki-67 je biomarker s vysokou proliferáciou buniek a zvýšeným rizikom recidívy. Toto je prvýkrát, čo sa na prospektívne vyhodnotenie užitočnosti Ki-67 s prahom Ki-67 ≥ 20% v registračnej štúdii fázy 3 použila štandardizovaná metóda analýzy. Tieto výsledky naznačujú, že Ki-67≥20% možno kombinovať s postihnutím lymfatických uzlín, veľkosťou nádoru, stupňom a ďalšími klinicko-patologickými charakteristikami na identifikáciu pacientov s vysokým rizikom včasného recidívy rakoviny prsníka HR + / HER2.

Všetci pacienti v štúdii monarchE budú naďalej sledovaní s cieľom posúdiť celkové prežitie a ďalšie koncové ukazovatele. Eli Lilly predloží výskumné údaje regulačným orgánom do konca roku 2020.

Rakovina prsníka je najbežnejšou rakovinou u žien na celom svete. Odhaduje sa, že 90% prípadov rakoviny prsníka je diagnostikovaných v počiatočnom štádiu. Asi 70% prípadov rakoviny prsníka je HR + / HER2-, čo je najbežnejší podtyp. I v podtype HR + / HER2 je rakovina prsníka komplexným ochorením a mnoho faktorov - napríklad to, či sa rakovina rozšírila do lymfatických uzlín, biologické vlastnosti nádoru - ovplyvnia riziko recidívy. .

Aj keď sa dosiahol pokrok v liečbe rakoviny prsníka, približne 30% pacientok s diagnostikovanou včasnou rakovinou prsníka HR + a HER2 je vystavených riziku recidívy rakoviny a môže sa u nich vyvinúť nevyliečiteľné metastatické ochorenie. Kvôli určitým klinickým a / alebo patologickým znakom, ako je rakovina prsníka, ktorá sa rozšírila do lymfatických uzlín, väčšie nádory a vyššie stupne nádorov, sa zvyšuje riziko recidívy rakoviny. Na podporu rozvoja tejto oblasti a na prevenciu skorého opakovania rakoviny prsníka a na zabránenie vzniku nevyliečiteľných metastáz sú potrebné nové možnosti liečby.

Aktívnou farmaceutickou zložkou lieku Verzenios jeabemaciclib, ktorý je perorálnym cieleným inhibítorom CDK4 / 6, ktorý môže selektívne inhibovať cyklín-dependentnú kinázu 4/6 (CDK4 / 6), obnoviť kontrolu bunkového cyklu a blokovať proliferáciu nádorových buniek. Nekontrolovaný bunkový cyklus je charakteristickým znakom rakoviny. CDK4 / 6 je nadmerne aktívny pri mnohých rakovinách, čo vedie k nekontrolovanej bunkovej proliferácii. CDK4 / 6 je kľúčovým regulátorom bunkového cyklu, ktorý môže spúšťať prechod bunkového cyklu z rastovej fázy (fáza G1) do fázy replikácie DNA (fáza S1). U rakoviny prsníka pozitívnej na estrogénové receptory (ER +) je CDK4 / 6 veľmi často nadmerne aktívny a CDK4 / 6 je kľúčovým následným cieľom ER signalizácie. Predklinické údaje ukazujú, že duálna inhibícia CDK4 / 6 a ER signalizácie má synergický účinok a môže inhibovať rast ER + buniek rakoviny prsníka vo fáze G1. Klinické dôkazy tiež ukazujú, že abemaciklib prechádza hematoencefalickou bariérou. U pacientov s pokročilou rakovinou, vrátane pacientov s rakovinou prsníka, je koncentrácia abemaciklibu a jeho aktívnych metabolitov (M2 a M20) v mozgovomiechovom moku ekvivalentná neviazanej plazmatickej koncentrácii.

Spoločnosť Verzenio bola schválená na uvedenie na trh v októbri 2017 na liečbu pacientov s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka HR + / HER2. Liek je vhodný na: (1) v kombinácii s inhibítorom aromatázy (AI) ako počiatočnou endokrinnou liečbou pre ženy po menopauze; (2) v kombinácii s fulvestrantom pre ženy, u ktorých došlo k progresii v endokrinnej liečbe; (3) Ako monoterapia sa používa u dospelých pacientov, ktorí dostávali endokrinnú liečbu a chemoterapiu na kontrolu metastatického ochorenia, ale u nich došlo k progresii.

V súčasnosti je na trhu veľa inhibítorov CDK4 / 6, okrem iných aj Ezen Lilly's Verzenio, Pfizer's Ibrance (palbociclib) a Novartis's Kisqali (ribociclib).