Eprenetapopt+azacitidine je účinný! ---1/2

AML je najbežnejší typ leukémie dospelých a má najvyšší výskyt u ľudí vo veku 60 rokov a starších. Ochorenie sa vyznačuje abnormálnou, nezrelou proliferáciou bielych krviniek, čo zhoršuje produkciu normálnych krvných buniek. AML môže byť nová, sekundárna progresia iných hematologických ochorení alebo v dôsledku rôznych predchádzajúcich malignít liečených chemoterapiou alebo rádioterapiou. Prognóza sekundárnej AML je horšia ako prognóza nového AML. Mutácie TP53 sú spojené so zlou celkovou prognózou. Približne 20% novodiagnostikovaných pacientov s AML, viac ako 30% pacientov s AML súvisiacim s liečbou a 70-80% pacientov s komplexnými karyotypmi má mutácie TP53.

Gén supresora nádoru p53 je najbežnejším mutantný gén v ľudských nádoroch, čo predstavuje asi 50% ľudských nádorov. Tieto mutácie sú zvyčajne spojené s protirakovinovou rezistenciou voči liekom a zlým celkovým prežitím a predstavujú veľkú neuspokojenú lekársku potrebu pri liečbe rakoviny.

eprenetapopt mechanizmus účinku

eprenetapopt (APR-246) je malá molekula, ktorá môže obnoviť aktivitu mutantného p53 a vyvolať apoptózu. eprenetapopt je proliečík, ktorý sa môže premeniť na aktívnu zlúčeninu metylén chinuklidín (MQ), čo je Michaelov receptor, ktorý sa viaže na mutantný p53 prostredníctvom cysteínu a obnovuje konformáciu a funkciu p53 divokého typu. Ukázalo sa, že eprenetapopt reaktivuje mutovaný a inaktivovaný proteín p53, čím indukuje naprogramovanú smrť ľudských rakovinových buniek.

Eprenetapopt pozoroval predklinickú protinádorovú aktivitu v rôznych solídnych rakovinách a hematologických rakovinách, vrátane MDS, AML a rakoviny vaječníkov. Okrem toho sa zistilo, že eprenetapopt má silný synergický účinok s tradičnými protirakovinovými liekmi (ako je chemoterapia), ako aj s novšími protirakovinovými liekmi založenými na mechanizme a inhibítormi imuno-onkologického kontrolného bodu.

Okrem predklinických štúdií bol dokončený klinický projekt fázy 1/2, ktorý potvrdil, že eprenetapopt má dobrú bezpečnosť, biologickú a potvrdenú klinickú odpoveď pri hematologických malignitach a solídnych nádoroch s mutáciou génu TP53. Kľúčová klinická štúdia fázy 3 eprenetapoptu v kombinácii s azacitidínom (AZA) na liečbu mutantného MDS prvej línie bola ukončená, ale primárny štatistický koncový ukazovateľ úplnej miery remisie (ORR) nebol dosiahnutý. Klinická štúdia fázy 1/2 eprenetapoptu v kombinácii s venetoclaxom a azacitidínom (AZA) v prvej línii liečby TP53 mutantnej AML dosiahla primárny koncový ukazovateľ účinnosti úplnej miery odpovede (CRR). V súčasnosti prebiehajú ďalšie klinické štúdie eprenetapoptu na liečbu hematologických malignít a solídnych nádorov.

V Spojených štátoch FDA udelila eprenetapopt prelomové označenie lieku (BTD), označenie liekov na ojedinelé ochorenia (ODD) a rýchle označenie (FTD) na liečbu MDS. Okrem toho FDA tiež udelil eprenetapopt ODD a FTD na liečbu AML. Európska agentúra pre lieky (EMA) v Európe udelila eprenetapopt označenie liekov na ojedinelé ochorenia na liečbu MDS a AML.

Okrem eprenetapoptu má Aprea aj liek APR-548, čo je nová generácia reaktivátora s malou molekulou p53, ktorý vykazuje vysokú perorálnu biologickú dostupnosť v bunkových líniách mutantných rakovinových buniek TP53 a má zvýšenú účinnosť v porovnaní s eprenetapoptom. Je účinný a preukázal inhibíciu rastu nádoru in vivo po perorálnom podaní myšiam nesúcim nádor.