Americký FDA odmieta schváliť inhibítor NHE3 Tenapanor-1/2

Spoločnosť Ardelyx sa zaväzuje vyvíjať inovatívne terapie na zlepšenie liečby pacientov s ochoreniami obličiek a srdca a obličiek. Spoločnosť nedávno oznámila, že od Amerického úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) dostala list s kompletnou odpoveďou (CRL) týkajúci sa novej aplikácie lieku (NDA) na tenapanor perorálneho inhibítora sodíkového vodíkového výmenníka 3 (NHE3). Kontrolujte hladiny fosforu v sére u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD) na dialýze (liečba hyperfosfatémie). NDA je podporená komplexným vývojovým projektom zahŕňajúcim viac ako 1 000 pacientov vrátane troch klinických štúdií fázy 3, z ktorých všetky splnili primárne a kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele.

Podľa CRL, hoci FDA súhlasí s tým, že „predložené údaje poskytujú veľa dôkazov o tom, že tenapanor môže účinne znižovať fosfor v sére u dialyzovaných pacientov s CKD“, popisuje rozsah liečebného účinku ako „malý a nejasný klinický význam“. FDA navyše poukázal na to, že na schválenie žiadosti musí spoločnosť Ardelyx „vykonať ďalšie plne a dobre kontrolované štúdie na preukázanie klinicky relevantných terapeutických účinkov na sérový fosfor alebo na pacientov s dialýzou CKD, ktoré sa považujú za spôsobené hyperfosfatémia Vplyv klinického výsledku. “ V RLS nie je žiadna zmienka o bezpečnosti, klinickej farmakológii/biofarmaceutikách, CMC alebo neklinických problémoch.

FDA vyjadril ochotu stretnúť sa s Ardelyxom a prediskutovať schválené možnosti. Za týmto účelom má spoločnosť v úmysle usporiadať čo najskôr stretnutie triedy A s cieľom prediskutovať CRL a určiť potenciálny spôsob schválenia tenapanoru na kontrolu sérového fosforu u dospelých pacientov s dialýzou CKD.

Mike Raab, prezident a generálny riaditeľ spoločnosti Ardelyx, povedal: „Sme z tejto informácie FDA smutní a čo to znamená pre pacientov a ich ošetrujúcich lekárov. Stále veríme, že tenapanor je dôležitou a prvou iniciatívou pre pacientov s vysokým obsahom fosforu. -v triede) možnosti liečby. Nesúhlasíme so subjektívnym hodnotením FDA o klinickom význame tenapanoru v našich štúdiách. Tieto štúdie dosiahli všetky klinické koncové body schválené FDA. Podľa nášho názoru je vo všetkých našich klinických štúdiách údaje o znížení sérového fosforu generované liečbou tenapanorom zmysluplné a klinicky významné. Budeme spolupracovať s agentúrou na vyriešení nastolených problémov a nájsť čo najrýchlejšiu cestu vpred."

Dr. Arnold Silva, riaditeľ klinického výskumu v Boise Kidney and Hypertension Institute v USA, povedal: „Znižovanie sérového fosforu je mojou najvyššou prioritou v manažmente dialyzovaných pacientov a je tiež poháňané celosvetovo uznávaným odborným recenzovaním. Pokyny pre klinickú prax KDIGO. Zavedené štandardy starostlivosti. Roky výskumu ukázali, že aj mierny nárast sérového fosforu bude mať negatívny vplyv. Napriek všetkému úsiliu o v súčasnosti dostupné liečebné postupy je manažment sérového fosforu stále veľkou výzvou. Potrebujeme nové nástroje. Pozorne sledujem rozsiahly klinický vývoj tenapanoru, a to nielen ako zainteresovaný nefrológ, ale aj ako klinický výskumník. Bol som svedkom klinického prínosu tenapanoru pre mojich pacientov. Šokujúce je, že napriek veľkému množstvu klinických údajov, ktoré dokazujú jeho bezpečnosť a účinnosť, FDA neschválil tento nový mechanizmus lieku."

Glenn Chertow, riaditeľ Katedry nefrológie a profesor medicíny na Stanfordskej univerzite v USA, povedal: „Ani peritoneálna dialýza, ani hemodialýza nemôže poskytnúť adekvátnu kontrolu sérového fosforu. Musia sa používať lieky. Fosfátové spojivá - používané samostatne alebo v kombinácii - bohužiaľ sú hladiny fosforu v sére len zriedka stabilne kontrolované. Pretrvávajúca hyperfosfatémia môže viesť k podvýžive, kalcifikácii, zrýchlenej artérioskleróze, vaskulárnym ochoreniam, zlomeninám a ďalším komplikáciám, ktoré vážne ovplyvňujú život pacientov. V klinickom skúšaní fázy 3 bol pozorovaný účinok tenapanoru na fosfor v sére. Tento vplyv má klinický význam. Tenapanor umožní viacerým pacientom dosiahnuť cieľovú koncentráciu fosforu v sére a prinesie tejto zraniteľnej skupine významné klinické výhody."

Chemická štruktúra Tenapanor

Tenapanor objavil a vyvinul Ardelyx. Používa sa hlavne na liečbu pacientov so syndrómom dráždivého čreva typu zápchy (IBS-C) a hemodialýzou obličkového ochorenia-hemodialýzou (ESRD-HD) s hyperfosfatémiou. Tenapanor je prvotriedne patentované perorálne liečivo s jedinečným mechanizmom účinku, ktoré pôsobí lokálne v črevnom trakte a inhibuje vodíkový výmenník 3 sodíka (NHE3). NHE3 je antiportér exprimovaný na hornom povrchu epiteliálnych buniek v tenkom čreve a hrubom čreve. Absorbuje sodík (Na +) výmenou protónov (H +) a je zodpovedný predovšetkým za absorpciu diétneho sodíka.