Evobrutinib: Prvý BTK inhibítor na zníženie pomaly sa rozširujúcej lézie (SLE)!

Spoločnosť Merck (Merck KGaA) nedávno oznámila postanalytické údaje klinickej štúdie fázy 2 na 37. kongrese Európskej asociácie pre liečbu a výskum roztrúsenej sklerózy (ECTRIMS), ktorá potvrdila: permeabilitu ústnej dutiny, centrálneho nervového systému (CNS) , Plne kovalentný inhibítor tyrozínkinázy Bruton' evobrutinib (BTKi) môže ovplyvniť poškodenie mozgu spojené s chronickým zápalom v centrálnom nervovom systéme (CNS), vďaka čomu je prvým, u ktorého bolo preukázané, že významne znižuje pomalé dilatačné lézie ( pomaly sa rozširujúca lézia, SEL) BTKi. SEL je chronická, aktívna, demyelinizujúca lézia roztrúsenej sklerózy (MS) a považuje sa za skorý indikátor progresie ochorenia SM.

Analýza štúdie fázy 2 hodnotila účinok liečby evobrutinibom na objem SEL od základného vyšetrenia do 48. týždňa. V porovnaní s placebom evobrutinib znižoval objem SEL v závislosti od dávky, pričom najvyšší účinok malo 75 mg dvakrát denne (p =0,047). V analýze podskupín bol účinok evorutinibu na objem SEL tiež obzvlášť zrejmý u pacientov so závažnejším ochorením.

SEL je potenciálnym výsledkom akumulácie poškodenia neurónov, najmä straty axónov, a jej výskyt nemá nič spoločné s akútnym zápalom spojeným s léziami Gd{0}}. Tieto výsledky spolu s predtým hláseným znížením Gd+ lézií naznačujú, že evobrutinib môže znížiť akútny a chronický neurozápal, čo spolu prispieva k zhoršeniu zdravotného postihnutia. Táto analýza po prvý raz ukazuje, že inhibítory BTK môžu významne znížiť objem SEL u pacientov s recidivujúcou SM, čo poskytuje ďalšie dôkazy na podporu mechanizmu účinku evobrutinibu pri liečbe RMS a zdôrazňuje potenciálny vplyv tejto molekuly na neurodegeneráciu a progresie ochorenia.

Okrem merania objemu SEL je hodnotenie hladín ľahkého reťazca krvného neurofilamentu (NfL) ďalšou novou metódou hodnotenia progresie ochorenia SM. Predtým zdieľané údaje ukázali, že evobrutinib významne znížil hladiny NfL v krvi už v 12. týždni a hladiny NfL stále klesali po 24. týždni v čase poslednej analýzy.

Ďalšia časť nových údajov z postmortálnej analýzy štúdie fázy 2 oznámená na stretnutí ukázala, že vysoké základné hladiny NfL môžu predpovedať recidívu a zvýšenie aktivity lézií magnetickou rezonanciou (MRI). V porovnaní s placebom alebo 25 mg evobrutinibu (raz denne), 75 mg evobrutinibu (raz denne) alebo dvakrát denne počas 24-týždňového liečebného obdobia môže znížiť výsledky MRI a recidívy, dokonca aj u pokročilých pacientov s SM s vysokými východiskovými hladinami NfL. Tieto predbežné zistenia z údajov NfL a údajov SEL naďalej poukazujú na potenciálne prínosy evobrutinibu pri progresii ochorenia.

Na stretnutí bol oznámený aj najrozsiahlejší komplexný súbor bezpečnostných údajov inhibítorov BTK pri autoimunitných ochoreniach. Analýza využíva súhrnné údaje z 3. fázy klinických štúdií s 1083 pacientmi so systémovým lupus erythematosus (SLE) a reumatoidnou artritídou (RA) RMS vrátane rôznych dávok (25 mg alebo 75 mg raz denne alebo 50 mg alebo 75 mg 2-krát denne). Analýza ukázala, že evorutinib bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný a výskyt nežiaducich účinkov v porovnaní s placebom bol podobný v indikáciách a vo všetkých štúdiách. Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti boli infekcie močových ciest (9,5 % oproti 8,5 % [placebo]), nazofaryngitída (7,3 % oproti 5,5 % [placebo]), hnačka (6,2 % oproti 4,8 % [placebo]) a C zvýšená aminotransferáza (ALT ) (2,9 % oproti 1,5 % [placebo]). Zvýšená pečeňová transamináza je asymptomatická a po vysadení lieku je reverzibilná.

Danny Bar Zohar, MD, vedúci globálneho rozvoja divízie zdravotnej starostlivosti spoločnosti Merck, povedal: „Existuje naliehavá potreba nových terapií včasného chronického neurozápalu RMS, aby sa účinne zabránilo progresii a akumulácii postihnutia. Evobrutinib je prvý svojho druhu na SEL a NfL. Údaje o BTKi sa považujú za predpoklady progresie ochorenia, čo ďalej potvrdzuje našu vieru v potenciál evorutinibu ako najlepšej možnosti liečby pre pacientov s recidivujúcou SM."

chemická štruktúra evorutinibu

Skleróza multiplex (SM) je chronické zápalové ochorenie centrálneho nervového systému a najbežnejšie netraumatické, invalidizujúce neurologické ochorenie u mladých ľudí. Odhaduje sa, že približne 2,8 milióna ľudí na celom svete trpí SM. Hoci sa príznaky môžu líšiť, medzi najčastejšie príznaky SM patrí rozmazané videnie, necitlivosť alebo mravčenie v končatinách a problémy so silou a koordináciou. Typ recidívy roztrúsenej sklerózy je najbežnejší.

Evobrutinib (M2951) je v súčasnosti v klinickom vývoji s cieľom preskúmať jeho potenciál ako liečby SM. Liečivo je perorálny, vysoko selektívny inhibítor Brutonovej' s tyrozínkinázy (BTK). BTK hrá dôležitú úlohu vo vývoji a funkcii rôznych imunitných buniek vrátane B lymfocytov a makrofágov.

Evobrutinib je navrhnutý tak, aby inhiboval hlavné reakcie B buniek, ako je proliferácia, uvoľňovanie protilátok a cytokínov, bez priameho ovplyvnenia T buniek. Predpokladá sa, že inhibícia BTK inhibuje bunky produkujúce autoprotilátky. Predklinické štúdie ukázali, že inhibícia BTK môže mať terapeutický účinok na niektoré autoimunitné ochorenia. V súčasnosti sa v rámci globálneho projektu klinického vývoja fázy III hodnotí evorutinib na liečbu SM. Projekt zahŕňa 2 kľúčové štúdie fázy III, EVOLUTION RMS 1 a 2. Evobrutinib je v súčasnosti v klinickom vývoji a nebol schválený žiadnou krajinou.