Us FDA schvaľuje inovatívny tumorový liek spoločnosti Merck Welireg: liečba nádorov súvisiacich so syndrómom VHL!--2/2

Toto schválenie je založené na údajoch z otvorenej štúdie fázy 2 Study-004 (NCT03401788). Výsledky štúdie ukázali, že u pacientov s RCC súvisiacim s VHL (n=61), pacientov s hemangioblastómom súvisiaci s VHL (n=24) a pacientov s PNET súvisiacimi s VHL (n=12) liečba Weliregom preukázala trvalú remisie.

Špecifické údaje o účinnosti sú: (1) U pacientov s RCC súvisiacim s VHL bola potvrdená miera objektívnej odpovede (ORR) 49% (95%CI: 36-62), z ktorých všetky boli čiastočnou odpoveďou (PR) a medián trvania odpovede (DoR) ešte nedosiahol (rozsah: 2, 8+ až 22, 3+ mesiacov); medzi respondentmi (n=30), 56% (n=17/30) sa stále uvoľnilo najmenej po 12 mesiacoch a čas nástupu ( Medián TTR je 8 mesiacov (rozsah: 2,7 až 19 mesiacov). (2) Medzi pacientmi s hemangioblastómom CNS súvisiacim s VHL bola ORR 63% (95%CI: 41-81), úplná miera odpovede (CR) bola 4% (n = 1) a PR bolo 58% (n = 14) Medián DoR nebol dosiahnutý (rozsah: 3, 7+ až 22, 3+ mesiacov); respondentov 73% (n=11/15) odpovedalo aspoň po 12 mesiacoch a medián TTR bol 3. Mesiace (rozsah: 3-11 mesiacov). (3) Medzi pacientmi s PNET súvisiacim s VHL bol ORR 83% (95%CI: 52-98), CR bol 17% (n=2), PR bolo 67% (n =8) a medián DoR ešte nedosiahol (rozsah: 10, 8+ až 19, 4+ mesiacov); medzi respondentmi 50% (n=5/10) stále odpovedalo najmenej po 12 mesiacoch a medián TTR bol 8 mesiacov (rozsah 3-11 mesiacov).

Pokiaľ ide o bezpečnosť, 15% pacientov liečených Weliregom malo závažné nežiaduce reakcie, vrátane anémie, hypoxie, alergických reakcií, odlúčenia sietnice a oklúzie centrálnej sietnicovej žily (každý prípad). 3, 3% pacientov natrvalo prestalo užívať liek v dôsledku nežiaducich reakcií. Nežiaduce reakcie vedúce k trvalému prerušeniu liečby boli závraty a predávkovanie opiátmi (každý 1, 6%).

39% pacientov prerušilo dávku Weliregu kvôli nežiaducim reakciám. Nežiaduce reakcie, ktoré vyžadujú prerušenie dávky u >2% pacientov zahŕňajú únavu, znížený hemoglobín, anémiu, nevoľnosť, bolesť brucha, bolesť hlavy a ochorenie podobné chrípke. 13% pacientov znížilo dávku Weliregu v dôsledku nežiaducich reakcií. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia vyžadujúca zníženie dávky je únava (7%).

Medzi pacientmi liečenými Weliregom najčastejšie nežiaduce reakcie (≥25%), vrátane laboratórnych abnormalít, zahŕňajú: znížený hemoglobín (93%), anémiu (90%), únavu (64%) a zvýšený kreatinín (64%), bolesť hlavy (39%), závraty (38%), zvýšenú hladinu cukru v krvi (34%) a nevoľnosť (31%).

Chemická štruktúra belzutifanu (MK-6482) (zdroj obrázka: medchemexpress.com)

Syndróm VHL je zriedkavé genetické ochorenie, jeden z 36 000 ľudí trpí touto chorobou (200 000 prípadov na celom svete, 10 000 prípadov len v Spojených štátoch). Pacienti so syndrómom VHL sú vystavení riziku vzniku benígnych cievnych nádorov a rôznych druhov rakoviny vrátane karcinómu renálnych buniek (RCC). RCC sa vyskytuje až u 70% pacientov so syndrómom VHL, ktorý je hlavnou príčinou smrti u pacientov so syndrómom VHL.

Gén VHL je dôležitý gén potláčania nádoru a jeho mutácia bola prvýkrát objavená u pacientov so syndrómom VHL. Proteín VHL je proteín supresoru nádoru a jeho inaktivácia môže abnormálne aktivovať proteín faktora 2α (HIF-2α) hypoxie u pacientov s nádormi. Táto inaktivácia proteínu potláčajúceho nádor VHL sa pozoruje vo viac ako 90% nádorov ccRCC, čo spôsobuje akumuláciu a aktiváciu proteínu hypoxie indukovateľného faktora (HIF) v rakovinových bunkách, falošne vysiela signály hypoxie, ktoré aktivujú krvné cievy A stimulujú rast benígnych a malígnych nádorov.

Aktívnou farmaceutickou zložkou Weliregu je belzutifan (MK-6428), ktorý je nový, silný, selektívny perorálny inhibítor HIF-2α, ktorého cieľom je inhibovať HIF-2α, blokovať rast buniek, proliferáciu a zabrániť abnormálnej tvorbe krvných ciev . Belzutifan bol vyvinutý spoločnosťou Petolon Therapeutics a Merck kúpil Petolon Therapeutics v máji 2019 s platbou vo výške 1,05 miliardy USD a míľnikovou platbou vo výške 1,15 miliardy USD.

V súčasnosti sa belvutifan hodnotí vo viacerých klinických štúdiách. Okrem štúdie fázy 2 Study-004 (NCT03401788) na liečbu pacientov s nádormi súvisiacimi s VHL, belzutifan plán klinického vývoja zahŕňa aj štúdiu fázy III na liečbu pokročilého RCC (MK-6482-005; NCT04195750) a liečba pokročilých solídnych nádorov vrátane pokročilého karcinómu obličiek Fázy I/ II fázy I/ II štúdie predĺženia dávky (NCT02974738).