Imunita: Čínski vedci odhalili, že zacielenie na metabolizmus cholesterolu v makrofágoch dokáže vyčistiť vírusové infekcie

Posledné dôkazy naznačujú súvislosť medzi metabolizmom cholesterolu a vrodenou imunitou. Po vírusovej infekcii vykazovali makrofágy zníženú syntézu cholesterolu a zvýšenú expresiu antivírusových génov vrátane IFN-I. IFN-1 môže indukovať akumuláciu 25-hydroxycholesterolu, ktorý zabráni invázii vírusu. Nie je však jasné, či vrodenú imunitu regulujú iné metabolity alebo enzýmy súvisiace s cholesterolom.

V novej štúdii Wang Hongyan, výskumná skupina v centre pre excelentnosť a inovácie v oblasti molekulárnych buniek, Biochemický ústav a biológia buniek, Čínska akadémia vied a Wei bin, profesor na Šanghajskej univerzite, spolupracovali na skríningu zjavných hladiny rôznych enzýmov regulujúcich metabolizmus cholesterolu, aby sa lepšie pochopilo, ako sú metabolity cholesterolu rezistentné na vírusové infekcie. Súvisiace výsledky výskumu boli nedávno uverejnené v Vestníku imunológie. Názov príspevku je „zameraný na redukciu 7-dehydrocholesterolu integráciou metabolizmu cholesterolu a aktivácie IRF3 na dosiahnutie infekcie“.

Immunity, 2019, doi: 10,016 / j.immuni.2019.11.015

S cieľom nájsť enzýmy zapojené do antivírusovej infekcie alebo zodpovedajúcich prírodných metabolitov cholesterolu vedci skúmali gény odlišne exprimované v pečeňovom tkanive od pacientov infikovaných vírusom hepatitídy B (HBV) a myší infikovaných vírusom vezikulárnej stomatitídy (VSV).

7-dehydrocholesterol reduktáza (DHCR7) je enzým, ktorý premieňa 7-dehydrocholesterol (7-DHC) na cholesterol. Pacienti s mutáciami DHCR7 majú duševné poruchy. Úloha DHCR7 vrodenej imunite však nie je jasná. Táto nová štúdia ukazuje, že knockoutovanie génu DHCR7 alebo liečby inhibítorom DHCR7 môže podporovať aktiváciu IRF3 a produkciu interferónu I (IFNp), aby sa eliminovalo viac vírusov in vivo alebo in vitro.

Je zaujímavé, že tamoxifén, liek na chemoterapiu používaný na liečenie rakoviny prsníka, bol schválený Úradom pre potraviny a liečivá USA (FDA) na inhibíciu enzýmovej aktivity DHCR7.

Nová štúdia tiež odhalila, že liečba tamoxifénom inhibovala infekciu vírusom VSV a Zika na bunkovej úrovni, čo naznačuje, že tamoxifén sa môže používať ako antiinfekčné liečivo. Koncentrácia 7-DHC v sére myší liečených AY9944, inhibítorom DHCR7, sa významne zvýšila, čo podporovalo fosforyláciu IRF3 a produkciu IFNp v makrofágoch, čím chráni myši pred letálnou dávkou vírusu chrípky VSV alebo H1N1.

Nová štúdia okrem toho zistila, že vírusová infekcia zvýšila expresiu Akt3, zatiaľ čo liečba 7-DHC ďalej aktivovala Akt3. Akt3 sa viaže priamo na IRF3 a indukuje fosforyláciu IRF3 v ser385 mieste IRF3. Okrem toho tbk1 indukuje fosforyláciu IRF3 v ser386 mieste IRF3, aby sa uskutočnila dimerizácia a úplná aktivácia IRF3.

Celkovo táto nová štúdia ukazuje, že medziprodukty metabolizmu cholesterolu, inhibítory 7-DHC a DHCR7, môžu podporovať produkciu ifn-1 a antivírusovú reakciu aktiváciou Akt3 a IRF3. Tieto nálezy môžu prispieť k vývoju nových liekov na liečenie vírusovej infekcie. Nová štúdia tiež ponúka nové poznatky o tom, ako metabolizmus cholesterolu reguluje vrodenú imunitu.

referencie:

1. Jún Xiao a kol., Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase integruje metabolizmus cholesterolu a aktiváciu IRF3, aby sa eliminovala infekcia, imunita (2019). DOI: 10,016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Zacielenie na metabolizmus cholesterolu v makrofágoch na odstránenie vírusových infekcií