NMPA publikuje Pokyny pre výskum technických špecifikácií nitrozamínov v chemikáliách na pripomienkovanie

Agentúra FDA nedávno oznámila tri po sebe nasledujúce oznámenia o stiahnutí ranitidínu a problém s obsahom nitrozamínových nečistôt sa dostal na výstup vzduchu. Dňa 10. januára vydala Štátna správa potravín a liečiv „Technické základné zásady pre štúdium nitrozamínových nečistôt v chemických drogách (návrh na vyžiadanie pripomienok)“.

Pokiaľ ide o nitrozamínové nečistoty, Štátna správa potravín a liečiv nakoniec vydala príslušné technické pokyny na pripomienkovanie. Vyžadujúce stanoviská majú dve metódy výpočtu limitov nitrozamínových nečistôt a uvádzajú príklady:

Príklad 1: Hranica nitrozamínových nečistôt s hodnotou TD50 odporúčaná úradom

Všeobecne sa v prípade mutagénnych nečistôt s pozitívnymi údajmi o karcinogenite odporúča vypočítať denný prijateľný príjem (AI) na základe hodnoty TD50 karcinogénnej látky v databáze CPDB (CarcinogenicityPotencyDatabase). Hodnoty TD50 NDMA u myší a potkanov boli 0,199 mg / kg / deň, respektíve 0,0959 mg / kg / deň. Podľa konzervatívnejšej hodnoty TD50 potkana 0,0959 mg / kg / deň a telesnej hmotnosti 50 kg sa maximálny denný príjem ľudského NDMA vypočíta ako: 0,0959 mg / kg / deň × 50 kg / 50000 = 0,0000959 mg / deň ≈ 96ng / Deň, v tomto čase je zodpovedajúce riziko nádoru jedno zo 100 000. Ak je vypočítaná podľa maximálnej dennej dávky 320 mg valsartanu, limit NDMA je nastavený na:

96 ng / 320 mg = 0,00003% = 0,30 ppm.

Príklad 2: Hranica nitrozamínových nečistôt s hodnotou TD50 sa nenašla v databáze autorít [7b]

V databáze CPDB nie sú žiadne údaje TD50 pre DIPNA a EIPNA. Podľa metódy navrhnutej v kapitole 7.5 ICHM7 (R1) možno špecifické prípady kombinovať na použitie údajov o karcinogenite iných zlúčenín, ktorých štruktúra je úzko spojená so súčasnou zlúčeninou, ako karcinogenita súčasnej zlúčeniny. Sexuálne údaje. S cieľom potvrdiť úzko súvisiace štruktúry na základe výsledkov analýzy SAR a charakteristík, že tieto zlúčeniny môžu tvoriť alkyl-diazóniové ióny, sa predpokladá, že údaje o karcinogenite NDEA sa môžu použiť na výpočet AI hodnôt DIPNA a EIPNA. Podľa výsledkov Sulc et al. (2010), alkyl N-nitrosamíny môžu byť konvertované na zodpovedajúce alkyl diazoóny, ktoré môžu spôsobiť kovalentnú modifikáciu DNA in vivo prostredníctvom a-hydroxylačného procesu a súčasne uvoľňovať zlúčeniny karbonylovej skupiny.

Podľa dennej dávky valsartanu a liečebného cyklu s odkazom na výpočtovú metódu z príkladu 1 možno dospieť k záveru, že maximálny denný príjem ľudí s DIPNA a EIPNA je 26,5 ng / deň a zodpovedajúce riziko nádoru je 1 v tomto čase 100 000. One.