Inhibítor Nerlynx (neratinib) Klinická fáza 2 Predĺžené prežitie bez progresie!

Partner spoločnosti Beihai Kangcheng Puma Biotechnology nedávno oznámil výsledky 2. fázy štúdie INSIGHT Nerlynx (neratinib maleát) liečebná skupina na 26. výročnom stretnutí Americkej neuroonkologickej spoločnosti (SNO) v roku 2021. Podrobnosti nájdete v správe z konferencie: Predbežné výsledky ramena s neratinibom v individualizovanej skríningovej štúdii inovatívnej terapie glioblastómu (INSIGhT): fáza Štúdia platformy II využívajúca Bayesovskú adaptívnu randomizáciu (INSIGhT) Predbežné výsledky skupiny s neratinibom: 2. fáza štúdie platformy používajúcej Bayesovskú adaptívnu randomizáciu.

Štúdia INSIGhT je skríningová adaptívna platforma 2. fázy iniciovaná vyšetrovateľom na viacerých miestach. Zaradení pacienti sú novodiagnostikovaní pacienti s nemetylovaným glioblastómom, ktorí sú negatívni na mutácie IDH R132H a majú dostupné genómové údaje Zoskupené v biomarkeroch. Všetci pacienti dostávali rádioterapiu a temozolomid a potom boli pacienti náhodne rozdelení na adjuvantnú liečbu temozolomidom a adjuvantnú liečbu experimentálnym liekom (neratinib).

Keď bol spustený INSight, boli testované 3 experimentálne skupiny súčasne a každá experimentálna skupina mala navrhnutý genomický biomarker. Počiatočná randomizácia je medzi skupinami rovnaká. Ako štúdia postupuje, Bayesovský odhad sa používa na vykonanie analýzy pravdepodobnosti špecifickej pre biomarker na účinok liečby na prežitie bez progresie (PFS). Pravdepodobnosť randomizácie pacienta sa upravuje na základe kumulatívnych výsledkov.

Ak má liečba nízku pravdepodobnosť vplyvu na celkové prežívanie (OS), liečená skupina môže odstúpiť. Primárnym koncovým bodom INSIGhT je celkové prežívanie (OS). Na ovplyvnenie randomizácie sa použila analýza prežitia bez progresie (PFS). V skupine s neratinibom v skúšaní pacienti užívali 240 mg neratinibu denne ako monoterapiu a nútený loperamid na prevenciu hnačky.

V skupine s neratinibom v skúšaní bolo 149 pacientov v populácii so zámerom liečiť, vrátane 81 pacientov v skupine s neratinibom a 68 pacientov v kontrolnej skupine. Pre populáciu so zámerom liečby sa PFS v skupine s neratinibom významne nepredĺžilo v porovnaní s kontrolnou skupinou (medián PFS: 6,0 mesiaca oproti 4,7 mesiaca; HR=0,75; p=0,12, log-rank test). Skupina s neratinibom sa porovnávala s kontrolnou skupinou. V porovnaní s OS nedošlo k žiadnemu významnému zlepšeniu (medián OS: 13,8 mesiaca oproti 14,7 mesiaca; HR1,01; p=0,75).

Avšak u pacientov s aktiváciou dráhy EGFR (definovanou ako amplifikácia alebo mutácia EGFR) bolo PFS v skupine s neratinibom významne dlhšie ako v kontrolnej skupine (medián PFS: 6,3 mesiaca oproti 4,6 mesiacom; HR=0,58; p=0,04, Log-rank test); skupina s neratinibom nemala žiadne významné zlepšenie OS v porovnaní s kontrolnou skupinou (medián OS: 14,4 mesiaca oproti 15,3 mesiaca; HR=0,97; p=0,94).

V tejto štúdii bol neratinib vo všeobecnosti dobre tolerovaný a jeho toxicita bola podobná toxicite opísanej vyššie. Spomedzi 81 pacientov liečených neratinibom malo 6 prípadov (7,4 %) hnačku 3. stupňa a nevyskytla sa žiadna hnačka 4. stupňa. V teste sa nezistili žiadne nové známky toxicity.

Alan H. Auerbach, generálny riaditeľ a prezident spoločnosti Puma, povedal:"Toto sú prvé údaje, ktoré dokazujú, že neratinib je účinný pri glioblastóme s amplifikáciou alebo mutáciou EGFR. Aj keď nemáme v úmysle pokračovať vo vývoji neratinibu v tejto indikácii. Klinický výskum, ale hodnotíme potenciál vývoja záložnej zlúčeniny HKI-357 na liečbu glioblastómu, ktorá pred klinickými skúškami vykazuje lepšiu anti-EGFR aktivitu."

Nerlynx-neratinibchemická štruktúra

Nerlynx (neratinib) je perorálny, silný, ireverzibilný inhibítor tyrozínkinázy (TKI), ktorý inhibuje rast nádoru a rast nádoru blokovaním pan-HER rodiny (HER1, HER2, HER4) a downstream signálnych dráh. Prestup. Mechanizmus účinku lieku' sa líši od lieku Roche Herceptin (trastuzumab) a nového lieku proti rakovine prsníka Perjeta (Pertuzumab). Posledné dve sú liečivá s monoklonálnymi protilátkami, ktoré sa zameriavajú na HER2 receptor na povrchu HER2-pozitívnych rakovinových buniek. telo.

Za zmienku stojí, že Nerlynx je prvou intenzívnou adjuvantnou terapiou HER2+ včasnej rakoviny prsníka schválenou Spojenými štátmi a Európskou úniou. Liek bol schválený v Spojených štátoch amerických a v Európskej únii v júli 2017 a v septembri 2018. Intenzívna adjuvantná liečba pre pacientky s včasným karcinómom prsníka HER2+, ktoré po operácii dokončili adjuvantnú liečbu trastuzumabom.

V januári 2018 podpísali Beihai Kangcheng a Puma Biotechnology exkluzívnu licenčnú zmluvu na vývoj a komercializáciu Nerlynx v regióne Veľkej Číny (pevnina, Taiwan, Hong Kong, Macao). V apríli 2020 bol Nerlynx (čínsky obchodný názov: He Li'an, generický názov: Nelatinib maleátové tablety) schválený Národnou správou medicínskych produktov (NMPA): používa sa na liečbu včasnej rakoviny prsníka s pozitivitou HER2. (eBC) pacientov. Intenzívna adjuvantná liečba po adjuvantnej liečbe trastuzumabom. Toto schválenie umožňuje pacientom s eBC v pevninskej Číne po prvýkrát absolvovať orálnu adjuvantnú terapiu.